《SEC14L3激活PI3K/Akt信號通路調控BaP與DEHP致細胞損傷的機制研究》是依託華中科技大學，由袁晶擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SEC14L3激活PI3K/Akt信號通路調控BaP與DEHP致細胞損傷的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：袁晶
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
人類長期、低劑量暴露室內環境多種污染物可危及其健康，研究室內環境重要污染物的毒理機制是環境衛生研究的重要內容之一。苯並芘(B[a]P)和鄰苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)是現代居室環境中重要的污染物。研究發現PI3K/AKt通路參與這兩種污染物誘導的細胞氧化應激和炎症反應，細胞損傷甚至死亡的生物學效應的調控。Sec14L3是近年備受關注的新氣道標誌物，它參與膽固醇生物合成過程，而磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)是SEC14L3的特定配體。不過，SEC14L3在這兩種環境污染物誘導的氧化應激和活化PI3k/Akt通路中的調控機制仍不十分清楚。本項目擬用人肺細胞和人肝細胞建立B[a]P和DEHP聯合染毒細胞模型，初步明確B[a]P和DEHP經氧化應激與炎症反應介導的線粒體功能障礙和細胞損傷的聯合毒性作用，重點研究B[a]P和DEHP致細胞聯合毒性作用中SEC14L3激活PI3K/Akt通路調控線粒體功能的機制，為SEC14L3作為機體炎症損傷預警指標提供科學依據。
結題摘要
多環芳烴和鄰苯二甲酸酯類環境污染物對人體健康的威脅已備受關注，但複合暴露兩類環境污染物所致人群健康風險與聯合毒性機制仍不清楚。在建立的DEHP與BaP聯合染毒A549細胞、Beas-2B細胞和HepG2細胞模型基礎上，研究了此聯合染毒對細胞線粒體功能及其命運的影響，PTEN/PI3K/AKT/mTOR信號通路以及MAPK-ERK信號通路和p38MAPK/信號通路分別調控細胞增殖抑制和細胞衰老相關分泌表型(senescence-associated secretory phenotype, SASP)的機制，評估了暴露此兩類環境污染物的城市社區人群的健康風險。研究表明，一定劑量DEHP與50.00μM BaP聯合處理HepG2細胞誘導了氧化應激，可致線粒體鈣穩態調節異常以及IL-6和IL-8的mRNA和蛋白表達上調，PTEN-PI3K-Akt信號通路參與調控細胞增殖抑制，但細胞周期和凋亡未受影響。50.00μM BaP可削弱一定劑量DEHP致HepG2細胞SEC14L2基因的mRNA表達下調和相對端粒長度的縮短，增加DEHP致HepG2細胞線粒體DNA拷貝數降低。10.00μM U0126抑制劑通過影響ERK信號通路可削弱500.00μM DEHP與50.00μM BaP致HepG2細胞早期衰老相關蛋白表達的降低及SEC14L3蛋白上調。在該研究人群中，尿多環芳烴羥基代謝物和鄰苯二甲酸酯類代謝物水平分別與相對端粒長度降低和線粒DNA拷貝數降低呈相關性，但未見兩類環境污染物暴露對機體相對端粒長度和線粒DNA拷貝數的聯合效應。此兩類尿代謝物與機體DNA氧化損傷程度均呈正相關。尿多環芳烴羥基代謝物和尿鄰苯二甲酸酯類代謝物水平與機體FEV1和FVC值分別呈負相關和正相關，但未見暴露兩類環境污染物對FEV1和FVC的聯合效應。此研究為深入評估人群複合暴露此兩類環境污染物的健康風險提供了有益的科學依據。
