S100P上調AGTR1實現自我激活從而促進絨毛膜癌的生長和轉移

《S100P上調AGTR1實現自我激活從而促進絨毛膜癌的生長和轉移》是依託浙江大學，由戴永東擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：S100P上調AGTR1實現自我激活從而促進絨毛膜癌的生長和轉移
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：戴永東
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

絨毛膜癌是常見的妊娠相關腫瘤，具有極易發生轉移的特點。本課題組一直致力於S100P在婦科腫瘤的研究。通過cDNA晶片，我們發現S100P上調細胞周期和移動相關的基因（包括AGTR1）表達，提示S100P可能與腫瘤的生長和轉移有關。免疫組化發現，S100P在正常絨毛組織中只表達於合體滋養細胞，而在絨毛膜癌中卻同時表達於合體滋養細胞和細胞滋養細胞。過表達S100P可促進絨癌細胞增殖與遷移，上調ERK和P38磷酸化水平，激活MAPK通路；此外S100P上調AGTR1 mRNA和蛋白的表達；據報導，S100P是鈣結合蛋白，而AGTR1具有激活鈣離子釋放的功能；同時我們發現，對過表達S100P細胞施用AGTR1拮抗劑可導致S100P促遷移能力被逆轉，提示S100P可能通過AGTR1調控細胞的遷移。本課題擬研究，S100P是否通過調控AGTR1的表達實現自我激活從而促進絨毛膜癌的生長和轉移。

結題摘要

絨毛膜癌在歐美發病率極為罕見，但在我國發病率較高，為每2415次妊娠中有1次，即0.41％。由於絨毛膜癌細胞高度增生並侵犯子宮肌層和血管，並經常發生陰道或肺等遠處轉移，儘管對患者廣泛開展化學療法，絨毛膜癌及惡性葡萄胎的死亡率仍有20％左右。我們通過對正常絨毛、葡萄胎、絨毛膜癌原發灶和肺部轉移灶的免疫組化發現，S100P在正常絨毛組織中只表達於合體滋養細胞，而在絨毛膜癌中卻同時表達於合體滋養細胞和細胞滋養細胞。TCGA和GTEx大數據分析，我們發現S100P在乳腺癌、宮頸癌和內膜癌的癌組織表達水平均高於正常組織，提示S100P在腫瘤細胞高表達具有普遍性。細胞體內外功能分析發現，過表達S100P可提高絨毛膜癌細胞的增殖、克隆形成、遷移、裸鼠皮下成瘤和裸鼠轉移瘤形成的能力，而干擾S100P可逆轉這些生物學特徵。並且過表達S100P促進絨癌細胞EMT轉化，導致上皮細胞標誌物E-cadherin表達下調，間質細胞Vimentin和beta-catenin表達水平上調。過表達S100P的JAR細胞P38-MAPK和ERK-MAPK的磷酸化水平顯著高於對照細胞，而AKT磷酸化水平沒顯著差異，提示S100P激活細胞P38和ERK的MAPK信號通路。P38蛋白抑制劑SB203580處理後，S100P促進的增殖能力被SB203580顯著抑制；而ERK蛋白抑制劑PD98059處理沒有相應作用。提示S100P可能通過激活P38 MAPK信號通路影響絨毛膜癌細胞增殖。通過晶片篩查，我們發現與細胞增殖和轉移相關的基因表達上調，包括AGTR1，後續驗證過表達S100P誘導AGTR1升高；同時p53和p21表達下調。CoIP實驗發現S100P與p53相互結合，並且S100P上調的AGTR1在P53的作用下，上調趨勢被顯著抑制，提示P53可能是S100P發揮功能的關鍵中間蛋白。我們的研究為進一步理解絨毛膜癌生長和轉移可能的作用機制奠定了理論基礎。