《Rb/E2F1通路調控細胞增殖和凋亡的動力學機制研究》是依託南京大學，由張小鵬擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Rb/E2F1通路調控細胞增殖和凋亡的動力學機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張小鵬
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Rb/E2F1通路對細胞增殖和凋亡過程中均有重要的調控作用。轉錄因子E2F1既可以促進細胞增殖，又可以引起細胞凋亡。因此，E2F1扮演著腫瘤抑制因子和致癌蛋白的雙重角色。腫瘤抑制蛋白Rb是E2F1最重要的負調控因子。本項目將基於已有的實驗數據，構建理論模型，刻畫Rb/E2F1信號網路如何對細胞生長信號和應激刺激（如致癌應激和DNA損傷）做出應答。我們將採用微分方程組來描述網路蛋白及其他組分的動力學，運用統計物理和非線性動力學的概念和方法，研究E2F1和Rb兩種蛋白的後翻譯修飾狀態（如磷酸化和乙醯化）對E2F1水平和活性的影響，揭示E2F1指導細胞在增殖和凋亡兩種命運之間做出抉擇的動力學機制。我們還將探討在生長信號和DNA損傷同時存在時，Rb/E2F1網路如何決定細胞命的命運。本項目有望加深人們對於E2F1生物功能複雜性的理解，為針對Rb/E2F1通路的癌症靶向治療提供某些線索。
結題摘要
E2F1具有促細胞增殖和細胞凋亡雙重作用。本項目旨在揭示Rb/E2F1通路指導細胞在增殖和凋亡作出抉擇的的動力學機制。基於已有實驗數據,我們分別構建了E2F1應答原癌基因激活和DNA損傷的網路模型，探討了E2F1如何在細胞存活和凋亡之間做出抉擇。一方面，我們發現原癌基因激活時，生長因子濃度對細胞命運具有調節作用，生長信號匱乏時細胞更易凋亡。原癌基因激活時，E2F1積累到遠高於促細胞增殖時的水平，表達腫瘤抑制基因ARF，進而激活腫瘤抑制因子p53引起細胞周期阻斷或細胞凋亡。我們的研究結果表明人類細胞記憶體在內生的E2F1-ARF-p53腫瘤抑制機制，可有效減少原癌基因激活帶來的致癌風險。另一方面，我們通過建模刻畫了DNA損傷回響過程中E2F1和p53之間複雜的互動調控。E2F1通過表達SIRT1抑制p53和自身的乙醯化激活，而p53表達的mir-34a可抑制SIRT1的翻譯，構成E2F1-SIRT1負反饋和p53-SIRT1正反饋。p53和E2F1共同表達的HIC1則可抑制SIRT1的轉錄，構成另外兩個正反饋。結果表明，DNA損傷的嚴重程度決定致了不同的細胞命運。溫和損傷時，E2F1表達SIRT1，部分抑制了p53的乙醯化，中等水平的p53通過表達p21引起細胞周期阻斷；而在嚴重損傷時，HIC-1和mir-34a同時高表達，導致SIRT1表達幾乎完全被抑制。因此，完全乙醯化的通過介導PUMA表達誘發細胞凋亡。同時，系統的穩態行為呈現豐富而有趣的分叉特性。例如，E2F1的穩態水平隨著DNA損傷強度的增加經歷兩次反向的躍變。E2F1水平躍變到低態對應於溫和的DNA損傷引起的細胞周期阻斷，而E2F1由低態躍變到更高水平則對應於細胞凋亡的發生。此外，我們也初步研究了不依賴於p53的E2F1-p73凋亡調控機制。本項目中，我們系統地研究E2F1的致癌作用和腫瘤抑制作用，該研究提示我們除了要防止E2F1的致癌作用，同時也要儘可能地去利用E2F1的腫瘤抑制角色更好地治療癌症。本項目的研究成果主要表現為論文發表，至今共發表SCI論文4篇，在國核心心刊物《中國科學》發表論文1篇，另有2篇論文正在審稿中，1個E2F1相關研究工作正在進行中。
