《RNA結合蛋白RBM24調控miR-25-3p及lncRNA MALAT1抑制鼻咽癌的機制》是依託中山大學，由曾木聖擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：RNA結合蛋白RBM24調控miR-25-3p及lncRNA MALAT1抑制鼻咽癌的機制
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：曾木聖
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
在腫瘤的發生髮展中非編碼RNA的表達異常是常見的分子事件，但其表達異常機制並未完全闡明。RNA結合蛋白是在轉錄或轉錄後水平上調控RNA生成的最重要因素之一，課題組前期通過RNA-seq發現RBM24是鼻咽癌中最顯著下調的RNA結合蛋白，高表達RBM24抑制鼻咽癌細胞增殖和克隆形成能力，並上調miR-25-3p及下調促癌lncRNA-肺腺癌轉移相關轉錄子1(MALAT1)的表達。進而提出在鼻咽癌中RBM24可能通過調控miR-25-3p的生成來抑制MALAT1分子從而抑制腫瘤進展的假說。為此，我們擬證實RBM24蛋白通過與pre-miR-25結合調控miR-25的生成；確定MALAT1是miR-25-3p的關鍵靶基因；闡明RBM24、miR-25-3p和MALAT1在蛋白、miRNA及lncRNA不同類型分子信息傳遞的複雜網路中各調控關係，以及它們在鼻咽癌中的生物學功能與臨床病理學意義。
結題摘要
在腫瘤的發生髮展中非編碼RNA的表達異常是常見的分子事件，但其表達異常機制並未完全闡明。RNA結合蛋白是在轉錄或轉錄後水平上調控RNA生成的最重要因素之一，課題組前期通過RNA-seq發現RBM24是鼻咽癌中最顯著下調的RNA結合蛋白，高表達RBM24抑制鼻咽癌細胞增殖和克隆形成能力，並上調miR-25-3p及下調MALAT1的表達。進而提出在鼻咽癌中RBM24可能通過調控miR-25-3p的生成來抑制MALAT1分子從而抑制腫瘤進展的假說。通過本項目的資助，我們利用在誘導RBM24表達的細胞株中抑制miR-25-3p，結果可以明顯抵消RBM24對鼻咽癌細胞的生長抑制作用。另外，MALAT1的表達下調可抑制鼻咽癌細胞的增殖、遷移和侵襲。結合以上功能學實驗結果，我們進一步在分子機制上來闡明三者的關係。我們通過利用螢光素酶報告基因實驗和RNA結合域突變的手段，結果發現RBM24蛋白上調miR-25-3p表達水平的同時降低了MALAT1的RNA水平，這說明RBM24降低MALAT1的表達需要依賴miR-25-3p發揮其作用。體內的功能結果顯示RBM24的過表達能通過抑制鼻咽癌細胞的增殖和遠處轉移來延長祼鼠的總體生存時間。總的來說，本項目以鼻咽癌為研究對象，發現並闡明了RBM24通過上調miR-25的水平靶向MALAT1降解方式來發揮其抑制作用，揭示了一個新的由RNA結合蛋白和非編碼RNA共同介導的遺傳信息傳遞方式和表達調控網路，從不同於蛋白質編碼基因的角度注釋和闡明基因組的結構與功能，深入闡明生命活動的本質和規律，為鼻咽癌臨床診治提供了新的思路，對本重大研究計畫的總體目標和解決的核心科學問題有重要貢獻。此外，通過本項目支持，我們還發現並闡明了如FBP1和TACC3等多個參與腫瘤發生髮展的相關基因及其作用機制，為指導腫瘤的精準治療奠定基礎，具有重要的理論意義及實用價值。本項目的相關成果發表在Cell Death Dis.，Clin Cancer Res，Nat Commun.等雜誌。
