《Progerin/PrelaminA誘發早老症的蛋白質組學研究》是依託深圳大學，由錢民先擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Progerin/PrelaminA誘發早老症的蛋白質組學研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：錢民先
- 依託單位：深圳大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
兒童早老症HGPS是由LMNA基因突變造成的，其產物早老素(Progerin)如何引發早衰還不清楚，而且至今沒有治療辦法。小鼠中敲除Zmpste24引起LaminA前體(PrelaminA)的累積，出現類HGPS症狀。我們前期研究發現，LaminA和Progerin/PrelaminA與底物蛋白親和力呈現顯著性差異，導致細胞核內一些重要蛋白的水平、修飾和功能上發生明顯改變。本項目將通過差異蛋白質學技術，從細胞和亞細胞兩個層面系統研究Zmpste24-/-細胞老化的差異蛋白。利用穩轉LaminA/Progerin/PrelaminA的LaminA-/-細胞系，研究三種蛋白的相互作用蛋白組的差異。最後通過生物信息學分析，構建早老相關的蛋白信號網路。本項目預期成果將從根源上揭示早老症的可能誘因；對正常衰老的機制探究起到重要推動作用；為研發抗衰老和衰老相關疾病的藥物靶標提供新思路。
結題摘要
衰老威脅人類的身心健康，是代謝病、腫瘤等疾病的根源。罕見基因病-HGPS兒童早老症（Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome）是由核纖層LMNA基因異常剪接產生早老素蛋白所致。目前沒有一項有效的治療方法。金屬蛋白酶Zmpste 24基因敲除小鼠是典型的類早衰小鼠模型，是研究衰老機制及衰老相關疾病的工具鼠。在本項目的資助下，我們開展關於早老和衰老的分子機制研究，並取得相關重要研究成果。 通過大數據篩選和細胞生化實驗，我們發現DNA損傷修復網路缺陷是衰老和早老的重要表征，其中DNA損傷感應器-ATM激酶的缺失致使DNA損傷累積，加速細胞衰老；低劑量氯喹能夠激活ATM活性，加快細胞清除累積的DNA損傷，減緩Zmpste 24-/-細胞早老和複製性衰老。進一步機制探索發現ATM與長壽蛋白-SIRT6存在直接相互作用，ATM磷酸化SIRT6，從而穩定SIRT6蛋白。長期餵食氯喹可明顯增加Zmpste 24-/-小鼠組織細胞中SIRT6蛋白水平，改善糖代謝，延長早老小鼠個體壽命。而且氯喹顯著延長了線蟲的壽命，但對atm-1缺失型線蟲沒有作用。 因此，本課題揭示了ATM核心調控的DNA損傷修復網路與Zmpste 24-/-小鼠早老和個體衰老的關聯性；闡明了ATM調控長壽蛋白SIRT6的分子機制；重要的是，我們發現低劑量氯喹可改善Zmpste 24-/-小鼠葡萄糖代謝，延長小鼠個體壽命。該研究成果將為人類早老HGPS罕見病提供了一種潛在的干預手段。
