Prkar2b在誘導米色脂肪分化和激活NP信號通路的作用機制研究

《Prkar2b在誘導米色脂肪分化和激活NP信號通路的作用機制研究》是依託復旦大學，由李益明擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Prkar2b在誘導米色脂肪分化和激活NP信號通路的作用機制研究
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：李益明

項目摘要

肥胖嚴重威脅人類健康。米色脂肪是成人體內可誘導的產熱脂肪組織，但目前對機體內米色脂肪分化和活化的調控機制並不明了，能增加和激活體內的米色脂肪和方法，將有望成為預防和治療肥胖甚至糖尿病的潛在手段。PKA是細胞內信號通路的重要組成部分，去甲腎上腺素可通過PKA通路激活棕色脂肪產熱功能；鈉尿肽（NP）通過PKG通路與去甲腎上腺素髮揮協同作用。本課題組前期研究發現PKA亞單位Prkar2b突變小鼠腹股溝脂肪組織中米色脂肪比例顯著增加，且產熱功能增強，並存在NP清除型受體（NPR3）mRNA轉錄水平下調。本課題擬利用體外培養的米色脂肪細胞系和Prkar2b突變小鼠模型研究PKA及NP通路在誘導米色脂肪過程中的協同作用及Prkar2b對Npr3表達的調控機制。其結果將有助於揭示體內米色脂肪誘導分化和功能活化的調控機制。

結題摘要

肥胖已經成為全球最為常見的代謝紊亂狀態，其發生源於能量攝入長期超過能量消耗。能量消耗主要由基礎代謝、運動和適應性產熱構成。上調脂肪適應性產熱可有效增加能量消耗，抵抗肥胖。蛋白激酶A的β二型調節亞基（Type II-beta regulatory subunit of cAMP-dependent protein kinase A，RIIβ）由Prkar2b基因編碼，主要表達於脂肪和中樞神經系統，在調節能量代謝的過程中發揮重要作用。 本研究利用piggyBac轉座子構建了Prkar2b基因失活突變小鼠。我們發現突變小鼠消瘦但健康，且能夠抵抗高脂飲食誘導的肥胖及其相關的代謝紊亂，如糖耐量降低、胰島素抵抗和脂代謝紊亂。突變小鼠能量攝入正常、但能量消耗顯著增加，提示突變小鼠消瘦表型可能源於能量消耗增加。然而突變小鼠自主運動幾乎正常，提示突變小鼠可能存在適應性產熱水平上調。 研究發現突變小鼠腹股溝皮下脂肪和附睪旁內臟脂肪產熱基因顯著上調，腹股溝皮下脂肪出現大量米色脂肪。突變小鼠腹股溝皮下脂肪中解耦聯蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1）和其他產熱基因表達顯著上調，其機制與環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）和P38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路激活有關。RIIβ缺失還可以細胞自主的方式上調脂肪細胞中產熱基因表達，且機制與CREB和P38 MAPK通路激活有關。 利用熱力學中性環境抑制交感緊張對棕色脂肪和米色脂肪的激活，結果並不能抑制RIIβ缺失促進白色脂肪棕色化，提示RIIβ缺失可以不依賴交感緊張的方式上調白色脂肪產熱。 本研究證實Prkar2b基因失活上調白色脂肪產熱，並為其在調控能量代謝中的作用提供新的證據。Prkar2b有望成為治療肥胖及其相關代謝紊亂的潛在靶點。