《PSME3在未分化甲狀腺癌發生髮展中的作用和分子機制》是依託華東師範大學，由黨永岩擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PSME3在未分化甲狀腺癌發生髮展中的作用和分子機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：黨永岩
- 依託單位：華東師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
未分化甲狀腺癌是最惡性的癌症之一，死亡率極高，目前尚無有效的治療手段。我們前期研究發現：PSME3與未分化甲狀腺癌的發病密切相關，但其作用和分子機制國內外均未見報導。本課題以未分化甲狀腺癌細胞株ARO、DRO、K4和PSME3基因敲除的小鼠、裸鼠以及人甲狀腺癌組織晶片作為實驗對象，採用RNA干擾和免疫組化等技術，通過體外和體內實驗系統研究PSME3在未分化甲狀腺癌發生髮展中發揮的生物學作用；同時，通過研究PSME3與甲狀腺特異基因表達和TSH、p21、p53功能失調以及BRAF激活突變的關係，揭示PSME3參與未分化甲狀腺癌形成和發展的分子機制。本項目的研究不僅使人們對PSME3在未分化甲狀腺癌病理髮生髮展中的作用和機制有一個比較清楚的認識，還能夠為該癌症的診斷和治療提供新的生物靶點，為開發其治療新藥提供理論依據，因此本課題具有相當的創新性和重要的臨床套用價值。
結題摘要
未分化甲狀腺癌惡性程度非常高，僅次於黑色素瘤，位居第二，其轉移速度快，病人的平均存活時間不超過1年，沒有一個病人能存活超過3年，其主要原因是該腫瘤分化程度極低，不表達甲狀腺特異基因如NIS，不能進行放射性碘治療，所以臨床上尚缺乏有效的治療方法。我們發現PSME3（也叫REGγ）沉默以後，能夠抑制未分化甲狀腺癌細胞的增殖、細胞周期進程、遷移以及裸鼠甲狀腺原位瘤的生長，最關鍵的是能夠增加甲狀腺特異基因如NIS等的表達，逆轉未分化甲狀腺癌的低分化狀態，促進I131的吸收。同時，我們證明了TGF-β信號通路是未分化甲狀腺癌細胞中甲狀腺特異基因表達的關鍵調控因子。REGγ通過降解smad7和smurf2增強了TGF-β信號通路的活性，從而導致了未分化甲狀腺癌細胞的低分化狀態。相反，沉默REGγ後smad7和smurf2水平增加，smad3和smad4入核減少，從而恢復了NIS的表達，增加了細胞的聚碘能力。另外，我們還發現REGγ對p53的穩定性、MAPK信號通路和Wnt信號通路均發揮調節作用。該項目的研究不僅證實了REGγ是治療未分化甲狀腺癌的新靶點，還發現了REGγ的新的靶蛋白smad7，揭示了REGγ主要通過TGF-β信號發揮作用的分子機制，國內外均未見相關報導。另外，利用分子生物學手段實現未分化甲狀腺癌細胞的低分化狀態的逆轉，這是一個重要的發現，能夠為未分化甲狀腺癌進行放射碘治療和延長病人的存活期帶新的希望。
