《轉錄因子Tbx-1在甲狀腺癌發生及發展中的作用》是依託西安交通大學，由祭美菊擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：轉錄因子Tbx-1在甲狀腺癌發生及發展中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：祭美菊
- 依託單位：西安交通大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
甲狀腺癌的發病率近年來急劇增加，如今已成為內分泌系統最常見的惡性腫瘤。甲狀腺癌的發生機制目前仍不清楚，但與其它腫瘤一樣，甲狀腺癌的發生涉及諸多的遺傳和表觀遺傳學改變，最終導致癌基因的過度表達和抑癌基因表達下調甚至失活。T-box基因家族編碼一類重要的轉錄調控因子，在胚胎的形成和組織器官的發育中起到重要的調節作用。研究顯示一些T-box基因參與了惡性腫瘤的發生與發展，但其具體分子機制仍不明確。我們前期結果發現Tbx-1基因在甲狀腺癌組織及細胞中表達下調，且其啟動子區發生高頻率的DNA甲基化。DNA去甲基化試劑和組蛋白去乙醯化酶抑制劑能有效恢復其表達，恢復該基因的表達能抑制甲狀腺腫瘤細胞增殖、克隆形成、侵襲及遷移等惡性行為，提示該轉錄因子可能是一個新的甲狀腺癌抑制因子。本項目在此基礎上，進一步明確轉錄因子Tbx-1的生物學功能，並鑑定其基因調控網路，闡明其參與甲狀腺癌發生與發展的分子機制。
結題摘要
甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤，且近年來發病率逐年上升。隨著對甲狀腺癌發病機制的深入研究，PI3K/Akt及MAPK/Erk這兩條信號通路在甲狀腺癌發生髮展中的核心地位已突顯無疑。這兩條信號通路的異常激活不僅參與甲狀腺癌生長和轉移，並且是分化型甲狀腺癌向低分化或未分化型甲狀腺癌進展的主要動力，目前已經成為甲狀腺癌治療的主要分子靶點。遺傳學及表觀遺傳學機制共同參與腫瘤發生髮展過程。DNA甲基化引起的表觀遺傳學改變是導致多種抑癌基因在腫瘤中失活的重要機制。TBX1屬於T-box轉錄因子家族成員之一，是胚胎髮育中的重要轉錄因子。近年來發現Tbx1在老鼠皮膚癌中發揮抑癌的作用；乳腺癌中TBX1能夠抑制乳腺癌細胞增殖，誘導周期阻滯。然而，TBX1在甲狀腺癌中的研究未見相關報導，其在甲狀腺癌中的生物學作用機制也需深入研究。我們的前期結果發現TBX1基因在甲狀腺癌組織及細胞系中表達下調，其啟動子區發生高頻率的DNA甲基化是其表達下調的主要原因。同時，在低表達TBX1甲狀腺癌細胞中恢復TBX1基因的表達能夠顯著抑制甲狀腺癌細胞的增殖、克隆形成、侵襲、遷移以及裸鼠成瘤能力。反之，敲減TBX1基因則促進甲狀腺癌細胞的生長及侵襲能力，這些結果提示TBX1可能是一個新的甲狀腺癌抑制因子。接下來，我們將進一步闡明TBX1發揮抑癌功能的分子機制。我們的結果顯示TBX1在甲狀腺癌細胞通過抑制Cyclin B-Cdc2複合物的活性誘導甲狀腺癌細胞G2/M期阻滯；通過上調Bim 和TRAIL基因表達誘導細胞凋亡；通過抑制Snail、Slug及Twist基因的表達，上調E-cadherin的表達，抑制N-cadherin及Vimentin的表達，進而抑制甲狀腺癌EMT進程；同時，TBX1通過抑制MMPs相關基因的表達抑制甲狀腺癌細胞侵襲和轉移能力。本項目利用ChIP-Seq和雙螢光素酶報告系統鑑定轉錄因子TBX1的下游靶基因，發現TBX1 通過轉錄調控包括 RNF41、PARK2及PHLPP2在內的多個靶基因抑制甲狀腺癌中兩條非常重要的信號通路PI3K/Akt及MAPK/Erk通路的活性進而發揮其抑癌作用。在該基金的資助下，發表SCI論文11篇，其中4篇申請人作為通訊作者，影響因子總計53.126。
