《DNA羥化酶TET1在甲狀腺癌發生髮展中的作用及其分子機制》是依託西安交通大學，由侯鵬擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：DNA羥化酶TET1在甲狀腺癌發生髮展中的作用及其分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：侯鵬
- 依託單位：西安交通大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
DNA羥化酶TET1將5甲基胞嘧啶（5-mC）氧化成5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC），進而實現DNA去甲基化。其介導的表觀遺傳學事件參與多種腫瘤的發生與發展。有研究顯示TET1在多種腫瘤中表達下調，與之相應的5-hmC水平也顯著降低，提示TET1可能發揮抑癌作用。然而，該基因在甲狀腺癌中的作用至今未見報導。本項目前期研究發現甲狀腺癌組織中TET1的表達和5-hmC水平顯著低於癌旁組織。過表達和敲除甲狀腺癌細胞中TET1分別抑制和增強細胞增殖、克隆形成、遷移和侵襲能力，提示TET1可能是一個新的甲狀腺癌抑制因子。同時，我們的研究還顯示TET1可能在甲狀腺癌細胞糖代謝及氧化還原穩態中發揮獨特作用。基於此，本項目擬通過細胞及動物實驗，進一步探討甲狀腺癌中TET1表達下調的分子機制，鑑定TET1抑癌機制的關鍵作用靶點，明確TET1參與腫瘤細胞糖代謝及氧化還原穩態的作用機制，繪製其基因/蛋白調控網路。
結題摘要
Tet 甲基胞嘧啶雙加氧酶1（TET1）在DNA去甲基化及染色質重塑過程中發揮重要作用。但TET1在甲狀腺癌中的表達和作用尚不清楚。此外，缺氧是甲狀腺癌快速生長的特徵之一，且與癌症預後差直接相關。在本項目中，我們試圖揭示TET1在低氧性甲狀腺癌中的作用及其機制。我們分析了TCGA資料庫中的乳頭狀甲狀腺癌（PTC）的數據，並通過比較了PTC和癌旁組織中的TET1表達和5-羥甲基胞嘧啶（5-hmC）含量。結果發現，在甲狀腺癌組織中TET1表達下調，並伴隨5-hmC含量降低，提示TET1可能發揮抑癌作用，體外功能實驗進一步這一結論。進而，我們在BRAFV600E驅動的PTC小鼠模型的基礎上條件性敲除了Tet1。結果發現，敲除Tet1基因使小鼠死亡率下降；相較於對照組，基因敲除小鼠體重增加，甲狀腺腫塊更小，並且預後更好。這一結論與TCGA資料庫中PTC患者預後情況相符，即TET1低表達的患者預後更好。為了揭示TET1在體內外的功能差異，我們在缺氧條件下培養腫瘤細胞，發現TET1能促進腫瘤細胞增殖並提高細胞及小鼠PTC組織中HIF1α的表達。機制研究證實，TET1通過協助HIF1α上調CK2β的表達，而CK2激酶通過磷酸化PTEN 使其失活，導致AKT激酶活性升高；激活的AKT通過抑制GSK3β對HIF1α的磷酸化，從而阻斷HIF1α分子的泛素蛋白酶體降解途徑，增加其穩定性；而HIF1α反過來上調CK2的表達，進而形成正反饋環路，在缺氧環境下促進甲狀腺癌的惡性進展。在該基金的資助下，發表SCI論文19篇，申請人均作為通訊作者，影響因子總計156.2。
