《PSCA靶向的多信號CAR分子修飾T細胞設計及其抗腫瘤效應研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由張曉鵬擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PSCA靶向的多信號CAR分子修飾T細胞設計及其抗腫瘤效應研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張曉鵬
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
嵌合抗原受體（CAR）修飾的自體T細胞（CAR+T細胞）腫瘤療法由於打破了MHC分子的限制，並能人為控制T細胞功能而受到極大關注。臨床試驗結果表明部分腫瘤患者的病情能夠達到完全緩解,但並不是所有的試驗都達到了預期結果。CAR+T細胞療法的核心-CAR分子的設計,會直接影響其抗腫瘤效果，但目前沒有通用的設計原則。本項目中，我們擬設計針對PSCA抗原的、激活多信號的CAR分子，研究抗原識別區及胞內信號區對其抗腫瘤活性的影響，並探討其機制。前期研究中我們已獲得了多株抗PSCA的單抗。這些抗體來源的scFv與PSCA親和力將被檢測,並研究對CAR+T細胞體外殺傷腫瘤效果的影響；在獲得高效scFv基礎上，構建能夠激活不同的、多信號通路的CAR分子；並在動物模型上評價CAR+T細胞的抗腫瘤效果並初步探討其機制。本項目的實施，將回答CAR設計中的關鍵問題，有助於推動CAR+T細胞治療在我國的發展。
結題摘要
近年來，嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor，CAR）修飾的T細胞（CAR-T細胞）治療在腫瘤免疫治療領域展現出巨大的套用價值和發展潛力。CAR-T細胞打破了MHC分子的限制，並能人為控制T細胞功能。據估計，全球CAR-T細胞治療市場在2028年將達到85億美元。CAR分子的功能主要由胞外的抗原識別區和胞內信號區決定。抗原分子識別區一般有scFv分子構成，但是識別同一抗原的不同scFv是否會影響CAR-T細胞的最終的抗腫瘤效果還並不清楚。 前期研究中獲得了多株抗人PSCA (prostate stem cell antigen)前列腺癌幹細胞抗原的單克隆抗體。PSCA在前列腺癌組織中高表達，且表達水平與腫瘤惡性程度正相關，是潛在的免疫治療靶點。本研究在前期的工作基礎上，系統的分析了4株抗PSCA抗體的性質，確定了其各自的與PSCA抗原結合的親和力水平、特性，以及識別抗原表位的區域。隨後，分別構建了基於四株抗體的CAR分子，並利用電轉化方法獲得了CAR-T細胞。最後，利用表達PSCA抗原的人前列腺癌細胞株評價了四種CAR-T細胞的活性，初步證明了它們均能有效殺傷表達PSCA的腫瘤細胞。 通過本課題的研究，獲得了針對PSCA抗原的四株抗體的親和力及其識別的抗原表位數據，並初步證明了靶向PSCA靶點CAR-T細胞抗腫瘤的活性，具有潛在臨床套用價值。另外，本課題的研究還建立了一整套CAR-T細胞製備的方法。包括CAR分子設計、構建、慢病毒和電轉方法；T細胞的激活、培養和CAR-T細胞的活性檢測方法等。這為以後相關課題的研究奠定了堅實基礎。
