《PQBP1調節脆性X智力遲滯蛋白FMR1功能的機制研究》是依託東南大學，由張子超擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PQBP1調節脆性X智力遲滯蛋白FMR1功能的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張子超
- 依託單位：東南大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
智力發育遲滯是兒童中常見的神經發育疾病。遺傳分析顯示多聚谷氨醯胺結合蛋白（PQBP1）基因突變與智力發育遲滯密切相關。但分子功能和其致病機理目前還不完全清楚。文獻報導顯示PQBP1基因與脆性X綜合症相關基因FMR1均定位於X染色體，且兩者缺失或突變都會導致智力發育遲滯。我們前期研究結果顯示兩者具有相互作用，並具有類似的神經發育缺陷表型。在本項目中，我們將利用果蠅為模式生物，綜合運用生物化學、細胞生物學、遺傳學和神經生物學的方法，研究兩者相互作用對FMR1分子功能的影響，闡明兩者間的聯繫。為揭示PQBP1和FMR1的分子功能提供新思路。
結題摘要
Renpenning綜合徵是一種X連鎖的兒童智力發育遲滯疾病，遺傳分析顯示多聚谷氨醯胺結合蛋白（PQBP1）基因突變導致了Renpenning綜合徵。但是PQBP1的分子功能和其致病機理目前還不完全清楚。文獻報導和我們前期研究結果顯示PQBP1基因與脆性X綜合徵相關蛋白FMRP具有相互作用，並且兩種綜合徵具有類似的神經發育缺陷表型，我們推測兩種蛋白的相互作用在神經系統發育和功能中有重要作用。在本項目中，我們利用果蠅、哺乳動物細胞系和小鼠等多種模型，綜合運用分子生物學、生物化學、細胞生物學、遺傳學和電生理等多種實驗手段，圍繞三個關鍵科學問題即：PQBP1在細胞質中的功能，PQBP1和FMRP相互作用的生物學意義以及PQBP1如何調節FMRP功能開展了深入的研究。我們確定了PQBP1和FMRP的相互作用位點，並發現PQBP1和FMRP之間的相互作用對於神經細胞內一類特定蛋白的翻譯至關重要， 缺失PQBP1或者PQBP1突變導致和FMRP直接相互作用異常，都會影響下游基因的表達。我們首次揭示了位於細胞質內的PQBP1具有核糖體定位並參與蛋白質翻譯過程的新的分子功能。另一方面，在對於PQBP1突變體蛋白的功能分析中，我們發現Renpenning綜合徵中最常見的兩種PQBP1移碼突變產物與FMRP形成異常的相互作用，促進泛素介導的FMRP降解，從而擾亂突觸附近的蛋白合成過程，產生突觸功能異常。我們的發現為PQBP1突變導致的Renpenning綜合徵提供了新的病理解釋機制， 並為Renpenning綜合徵的治療提供新的方向。
