《PPAR-γ誘導ETR差異性表達降低糖尿病高血壓大鼠動脈血壓》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由田建偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PPAR-γ誘導ETR差異性表達降低糖尿病高血壓大鼠動脈血壓
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：田建偉
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
內皮素（ET）在糖尿病合併高血壓的發病中起十分重要的作用，其受體ETRB發揮降血壓和心血管保護性作用，ETRA則導致血壓升高，不同受體亞型的差異性表達決定其調節血壓的作用。.本研究採用Northenblot、定量RT-PCR、Westernblot、免疫組化等方法，觀察胰島素增敏劑（轉錄因子PPAR-γ激動劑）對糖尿病高血壓大鼠ETR的差異性表達作用，觀測阻力血管收縮作用以及動脈血壓的改變；進一步培養血管內皮及平滑肌細胞，套用PPAR-γ激動劑、拮抗劑以及腺病毒載體過表達PPAR-γ，觀察PPAR-γ誘導ETRA、ETRB的差異性表達，套用染色質免疫沉澱、EMSA、報告基因質粒轉染、基因點突變等方法，揭示PPAR-γ調控基因表達的分子機制。.旨在闡明PPAR-γ激活具有誘導血管內皮素受體差異性表達，並通過抑制動脈血管收縮發揮降血壓作用。為臨床糖尿病伴高血壓的治療提供新的理論依據和治療方法。
結題摘要
轉錄因子PPAR-γ激動劑（噻唑烷二酮類藥物，TZDs）廣泛套用於2型糖尿病的臨床治療，具有增加胰島素敏感性、降低血糖、改善內皮功能、舒張動脈血管的作用。TZDs對糖尿病合併高血壓情況下動脈血管舒縮功能、動脈血壓的影響及機制有待進一步研究。 本研究套用鏈脲佐菌素（STZ）誘導自發性高血壓大鼠（SHR）建立糖尿病合併高血壓動物模型，隨機分組後給予羅格列酮灌胃治療，觀察發現羅格列酮具有明顯降低動脈血壓的作用（4周 羅格列酮組159±16 mmHg vs 對照組190±13 mmHg，P＜0.01）。羅格列酮治療組血清胰島素、胰島素敏感指數均增高（P＜0.01），一氧化氮（NO）和一氧化氮合酶（NOS）水平明顯增高（P＜0.01），ET-1水平明顯降低（P＜0.01）。套用兩組大鼠腹主動脈離體血管環進行舒縮功能研究，結果表明羅格列酮治療組血管環對ET-1的收縮作用明顯減弱，內皮素受體B（ETRB）拮抗劑、NOS抑制劑以及去血管內皮可阻斷其減弱收縮作用。套用realtime RT-PCR、western blot、免疫組化染色等方法，研究表明腹主動脈血管組織ETRB mRNA及蛋白表達水平明顯增高，而ETRA表達無明顯變化。動物實驗研究結果表明羅格列酮降低動脈血壓的作用通過抑制ET-1生成以及誘導ETRB表達上調，從而降低ET-1的縮血管作用、改善內皮細胞功能、提高NOS活性及NO生成的途徑實現。 通過進一步培養人血管內皮細胞，分別給予PPAR-γ激動劑（羅格列酮、曲格列酮）、腺病毒載體過表達PPAR-γ等因素干預，套用realtime RT-PCT、Westernblot等方法研究發現PPAR-γ激活對ETRB具有差異性誘導表達作用，而對ETRA無明顯影響。套用染色質免疫沉澱、報告基因質粒轉染等方法，研究表明ETRB為PPAR-γ調控的靶基因，揭示了PPAR-γ通過與ETBR基因啟動子區域PPRE結合從而誘導ETBR基因的表達。 本研究闡明了胰島素增敏劑（轉錄因子PPAR-γ激動劑）通過激活轉錄因子PPAR-γ，誘導血管內皮細胞ETRB差異性表達上調（對ETRA無影響），從而增強動脈血管舒張作用，具有獨立性降低動脈血壓的作用。該研究為胰島素增敏劑治療糖尿病伴高血壓提供了新的理論依據。
