PPARγ磷酸化失活在血管衰老中的作用及機制研究

《PPARγ磷酸化失活在血管衰老中的作用及機制研究》是依託西安交通大學，由牛小麟擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：PPARγ磷酸化失活在血管衰老中的作用及機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：牛小麟
• 依託單位：西安交通大學

項目摘要

隨血管增齡性重構的發生髮展，血管組織記憶體在抗衰老因子PPARγ逐漸失活的現象。基於衰老的RAS理論，我們已證實Ang II可致PPARγ失活。磷酸化是新發現的Ang II致PPARγ失活的重要機制，而血管平滑肌細胞（VSMCs）的異常衰老及凋亡是血管衰老的重要細胞學基礎，結合近期預實驗結果，我們推測PPARγ磷酸化失活可能參與VSMCs異常衰老及凋亡過程，並在血管衰老的發生髮展中起重要作用。為證實以上假說，本課題擬首先通過體外研究觀察Ang II誘導VSMCs衰老及凋亡過程中是否存在PPARγ磷酸化失活；繼而套用RNAi、質粒轉染等技術探討PPARγ磷酸化失活對VSMCs衰老及凋亡的影響，並探討其可能機制；最後在動物模型上最終揭示PPARγ磷酸化失活在血管衰老中重要作用及其調控機制。本課題的實施將有助於揭示PPARγ在血管衰老過程中的關鍵地位，並為以PPARγ為靶點預防血管衰老提供理論依據

結題摘要

我們的前期研究表明隨血管增齡性重構的發生髮展，血管組織記憶體在抗衰老因子PPARγ逐漸失活的現象。本課題套用基因工程方法，real-time RT-PCR，Western blot，免疫細胞化學，ELISA等方法取得如下成果：① Ang II 誘導VSMCs衰老、凋亡及炎症因子釋放過程中，存在PPAR-γ表達降低及磷酸化失活；② PPARγ可顯著抑制Ang II誘導的VSMCs衰老、凋亡及炎症因子釋放；而這一作用可能是通過抑制TLR4/Myd88/NF-κB通路實現的；③ 隨血管衰老程度增齡性不斷進展；血管組織中 PPARγ表達及活性隨齡下調，PPARγ磷酸化程度隨齡增加；④ PPARγ激動劑顯著抑制血管衰老的進展； ⑤ 高血壓進程中存在大腦特定區域神經元凋亡增加的現象，而PPARγ激動劑可通過抑制炎症反應下調神經元凋亡的發生；⑥薑黃素可通過抑制TLR4/Myd88/NF-κB通路抑制LPS誘導的VSMCs炎症因子釋放。⑦ 肥大細胞激活後存在TLR4表達上調現象；而抑制TLR4表達可顯著抑制肥大細胞活化。本課題的完成將有助於揭示PPARγ在血管衰老過程中的關鍵地位，並為以PPARγ為靶點預防血管衰老提供理論依據。