核受體PPARγ的配體篩選及調控結構機理研究

《核受體PPARγ的配體篩選及調控結構機理研究》是依託廈門大學，由李勇擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：核受體PPARγ的配體篩選及調控結構機理研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：李勇
• 依託單位：廈門大學

項目摘要

過氧化物酶體增殖體激活受體γ（PPARγ）是一種核受體轉錄因子，在調節血糖平衡和脂肪細胞分化方面具有關鍵作用。目前臨床上用於治療Ⅱ型糖尿病的噻唑烷二酮(TZD)就是一類PPARγ的激活配體。然而，一些副作用如體重增加、心力衰竭、水腫等嚴重局限了該類藥物的臨床使用。因此，研究一種新型、安全、高效的糖尿病治療藥物顯得十分迫切。本項目將全面有機結合高通量藥物篩選技術、結構生物學、生物化學與分子生物學、藥物化學、細胞生物學與糖尿病小鼠模型的研究手段和方法，篩選PPARγ新配體，分析PPARγ與新配體結合的結構機制，研究新配體藥物如何通過變構調節來影響PPARγ磷酸化和轉錄活性，對糖尿病小鼠模型的生理作用及分子機理，旨在獲得結構上區別於TZDs的新型高效低毒糖尿病藥物的結構設計模板，為獲得具有自主智慧財產權的糖尿病治療藥物提供強有力的理論基礎和套用依據。

結題摘要

過氧化物酶體增殖體激活受體γ（PPARγ）是一種尤其重要的國際藥物研發靶標。該細胞轉錄調控因子在調節血糖平衡和脂肪細胞分化方面具有關鍵作用[6]，並參與骨代謝、腦發育等相關生理活動。目前臨床上主要用於治療Ⅱ型糖尿病的噻唑烷二酮(TZD)就是一類能結合併激活PPARγ 的配體。然而，一些副作用局限了這些配體藥物的臨床使用，如TZD 類藥物會導致體重增加、心力衰竭、水腫等。因此，面對全球兩億多的Ⅱ型糖尿病患者，研究一種新型安全、高效治療Ⅱ型糖尿病的PPARγ 配體藥物顯得十分迫切。 本項目通過高通量篩選得到天然抗生素離子黴素為一類特異性PPARγ配體，從PPARγ與離子黴素複合物共結晶結構中清晰地顯示出離子黴素與PPARγ獨特的結合方式。離子黴素的降血糖、提高胰島素敏感性的功效在兩種不同基因型的糖尿病小鼠中均得到證實。肥胖介導的Cdk5磷酸化PPARγ這一過程可被特異性結合PPARγ的小分子所抑制，這一過程為PPARγ配體所發揮的降血糖功效提供了又一可能的分子機理。本研究表明離子黴素作為一類新型的PPARγ特異性配體，可抑制cdk磷酸化PPARγ並產生提高胰島素敏感性的作用，為治療二型糖尿病的小分子開發提供了一類新型模板及設計思路。 本項目還發現chelerythrine（白屈菜紅鹼）是一種能高親和力並特異性結合PPARγ的新型配體，具備通過PPARγ調節血糖代謝平衡並進一步改善二型糖尿病胰島素敏感性低的特性，能改善糖尿病的系列病理指標。同時，白屈菜紅鹼誘導脂肪生成、體重增加等副作用方面明顯低於PPARγ的配體羅格列酮。該化合物結構與屬於噻唑烷二酮的羅格列酮有著明顯的區別。作為PPARγ的一類特異性配體，白屈菜紅鹼及其衍生物或其組合物可用於治療由PPARγ介導的相關疾病。 本項目還發現了RAR、FXR等核受體的新型小分子配體。這些研究成果，為為以核受體PPARγ等為靶標的新藥研發提供了多個獨特的結構模板。對於設計及篩選提高療效並降低毒副作用的治療糖尿病、肥胖症等代謝性疾病的新藥研發提供了詳實有用的科學數據。