《孤兒核受體RORγ的結構及其功能調控機理》是依託廈門大學，由李勇擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：孤兒核受體RORγ的結構及其功能調控機理
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李勇
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
維甲酸受體相關孤兒受體γ（retinoic acid receptor-related orphan receptor γ，RORγ）在發育、代謝、癌症等多方面起著重要調節作用。雖然RORγ的生物學功能已經有了一定研究，但迄今為止，尚未發現孤兒核受體RORγ的配體，也未見RORγ的晶體結構報導。本課題旨在通過Alphascreen分析方法進行篩選，尋找RORγ的配體；通過結晶學和X射線晶體衍射方法，解出RORγ/配體/輔因子複合體的晶體結構；進而根據晶體結構比對，設計構建關鍵結合位點的突變體，利用實時螢光定量PCR、報告基因分析等方法來檢測細胞株和小鼠原代肝細胞中配體調節的下游靶基因表達的變化，並驗證關鍵結合位點的功能。該目標的實現，將從原子、分子到細胞水平闡明配體對RORγ轉錄活性的調控機理；並為以核受體RORγ為靶點的新藥設計提供一個結構模板。
結題摘要
核受體維甲酸受體相關孤兒受體γ（RORγ）在發育、代謝、癌症等眾多生命活動中起著重要調節作用，通過本項目的研究，本課題組在世界上首次發現了內源的羥基膽固醇是RORγ的自然配體，並率先解出了RORγ與三種配體羥基膽固醇及輔調節因子形成複合體的晶體結構。三維晶體結構表明，羥基膽固醇能誘導輔調節因子以活性狀態結合在RORγ上。將RORγ中關鍵結構位點突變，能明顯降低RORγ的轉錄活性。對羥基膽固醇與RORγ結合以及RORγ與輔激活因子結合的結構機理進行了詳細的分析和驗證。該研究表明了內源羥基膽固醇在RORγ調節的生命活動中的重要作用，並為治療代謝等疾病提供了一個新的藥物設計結構模板。根據項目計畫的研究內容和研究任務，我們共發表3篇標註基金資助的研究論文，1篇JCR一區，2篇JCR二區。申請專利3項，其中一項已申請國際專利。共培養畢業博士生3人，畢業碩士生3人，青年優秀教師1人。順利完成了該項目的研究工作。
