《PPAR γ對變應性鼻炎中肥大細胞功能的作用機制研究》是依託同濟大學，由王衛華擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PPAR γ對變應性鼻炎中肥大細胞功能的作用機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王衛華
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
肥大細胞活化是變應性鼻炎發病效應階段的中心環節，對肥大細胞進行有效調控可抑制變應性鼻炎的發生髮展。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR γ）激動劑除具有促進脂肪細胞分化和增敏胰島素作用外，前期研究還發現其能有效緩解變應性鼻炎小鼠鼻過敏症狀，抑制鼻黏膜嗜酸性粒細胞浸潤，降低小鼠血清抗原特異性IgE表達和鼻腔灌洗液中炎性細胞因子水平，但其調節機制尚不清楚。磷脂醯肌醇3-激酶（PI3Ks）通路參與肥大細胞功能調節。因此推測，PPAR γ活化通過影響PI3K信號通路活性調控肥大細胞生理功能，從而抑制變應性鼻炎的炎症反應。本課題擬通過體內外實驗觀察PPAR γ活化對肥大細胞生長、增殖、分化、細胞周期及凋亡的調節作用，檢測PPARγ活化對PI3K下游成員活性的影響，從而探討PPARγ配體在治療變應性鼻炎中的分子機制。本課題旨在闡明變應性鼻炎的發病機制並為可能的干預方案尋找靶點。
結題摘要
變應性鼻炎（AR）是一種耳鼻咽喉科常見病，其發病機制尚未完全闡明。肥大細胞活化是AR發病效應階段的中心環節，對肥大細胞進行有效調控可抑制AR的發生髮展。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）在調節免疫應答中發揮重要作用，並且CD4+CD25+Foxp3+調節性T細胞（Tregs）也參與變應性氣道炎症的調控。研究表明PPARγ活化能夠促進脾臟樹突狀細胞合成和分泌維甲酸，進而誘導Tregs擴增。PPARγ在AR中的治療作用及對肥大細胞的調節機制尚不清楚。本項目研究發現：（1）經卵清蛋白（OVA）致敏和激發，AR組小鼠噴嚏和搔鼻頻率明顯高於對照組，經PIO及地塞米松治療後，噴嚏和搔鼻頻率顯著下降，與AR組相比差異有統計學意義。（2）AR組小鼠鼻黏膜纖毛柱狀上皮連續性破壞，纖毛脫落，黏膜下大量炎症細胞浸潤，腺體明顯增生；PIO治療後鼻黏膜炎症細胞浸潤明顯減少，鼻黏膜上皮破壞減輕，纖毛柱狀細胞恢復到正常形態。（3）PIO及地塞米松治療組小鼠脾臟單個核細胞的Foxp3 mRNA表達均高於AR組和對照組。PIO治療能明顯抑制GATA-3 mRNA表達水平，但對T-bet mRNA表達無明顯影響。（4）AR組小鼠脾臟CD4+Foxp3+T細胞含量低於對照組。PIO治療後小鼠脾臟CD4+Foxp3+T細胞含量均顯著高於對照組。（5）CD4+CD62L+T細胞體外培養體系中加入PIO可上調CD4+Foxp3+T細胞含量；經PPARγ抑制劑 GW9662預處理後CD4+Foxp3+T細胞含量明顯減少，差異具有統計學意義。（6）PIO能夠抑制骨髓來源肥大細胞表面分子CD117和FcεRI α的表達，從而抑制肥大細胞成熟。（7）PIO抑制骨髓來源肥大細胞增殖，同時促進凋亡。（8）PIO抑制肥大細胞脫顆粒及釋放β-hexosaminidase能力。（9）PIO抑制肥大細胞MCP-6 mRNAs表達，促進PPAR γ mRNAs表達。研究結果表明，PPARγ配體可能通過體內擴增Tregs發揮治療AR作用，其效應與地塞米松相同。同時，PPARγ活化通過促進細胞凋亡，抑制肥大細胞成熟、分化及脫顆粒作用影響肥大細胞功能，從而減弱肥大細胞在AR發病中的“總閥門”作用。本項目研究結果為闡明AR發病機制提供理論依據，為AR的治療提供新靶點。
