《PIAS3在和厚朴酚誘導腫瘤細胞凋亡中的作用及機制研究》是依託天津醫科大學，由王先火擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PIAS3在和厚朴酚誘導腫瘤細胞凋亡中的作用及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王先火
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
和厚朴酚(Honokiol)是一種來源廣、毒性小且具有很強抗腫瘤作用的生物活性物質，顯示了良好的成藥性。系統深入地研究其作用機制、尋找新作用靶點是目前亟待解決的問題。我們前期研究發現和厚朴酚可誘導肺癌、乳腺癌和神經膠質瘤細胞凋亡，並與PIAS3表達上調相關。過表達與基因敲低實驗顯示PIAS3參與了和厚朴酚誘導腫瘤細胞凋亡過程，可能通過調節轉錄因子調控凋亡相關基因的轉錄發揮功能。本課題將在分子水平、細胞水平、亞細胞水平和整體動物水平，從三個方面深入研究PIAS3在和厚朴酚誘導腫瘤細胞凋亡中的功能及藥理作用機制：（1）PIAS3在和厚朴酚調控STAT3信號通路及轉錄活性中的作用；（2）PIAS3在和厚朴酚影響PIAS3-STAT3複合物亞細胞轉位從而調控STAT3介導的凋亡相關基因轉錄中的功能；（3）和厚朴酚通過PIAS3調控STAT3轉錄因子的作用靶點及體內作用機制。
結題摘要
和厚朴酚（Honokiol, HK）是中國自主研發的抗腫瘤I類新藥，目前正進入I期臨床試驗，系統深入研究其作用機制並探索其作用新靶點有利於揭示該藥物作用機理。該項目主要研究內容包括（1）闡明PIAS3在和厚朴酚調控STAT3信號通路及轉錄活性、影響腫瘤細胞生長並誘導其凋亡的作用；（2）揭示PIAS3在和厚朴酚影響PIAS3-STAT3複合物形成及PIAS3核轉位，調控STAT3介導腫瘤細胞凋亡的作用；（3）揭露和厚朴酚通過PIAS3調控STAT3的深層分子機制及動物體內效應。通過本項目實施，我們發現和厚朴酚可誘導神經膠質瘤、肝癌等多種腫瘤細胞凋亡，選擇性抑制STAT3信號通路，介導其下游靶基因轉錄調控；而和厚朴酚的該作用主要是通過調節關鍵蛋白PIAS3。基因干擾敲低PIAS3，可逆轉和厚朴酚對腫瘤細胞生長、克隆形成的抑制作用及誘導腫瘤細胞凋亡的作用；相反，過表達PIAS3則可進一步促進和厚朴酚的該效應。和厚朴酚上調腫瘤細胞PIAS3後，加快PIAS3-STAT3複合物形成，促進STAT3 Tyr705位點去磷酸化，抑制腫瘤細胞STAT3與DNA結合活性。基因干擾敲低PIAS3可部分逆轉和厚朴酚對STAT3 Tyr705磷酸化的抑制作用以及對STAT3/DNA活性的抑制作用；相反，過表達PIAS3則促進了和厚朴酚的該效應。定點突變STAT3 Tyr705，可顯著抑制PIAS3-STAT3複合物形成。定點突變STAT3 Tyr705也可影響PIAS3的核轉位，導致腫瘤細胞核中PIAS3顯著減少。和厚朴酚也可促進腫瘤細胞核中PIAS3顯著升高，但定點突變STAT3 Tyr705可阻斷該效應。小鼠移植瘤實驗結果顯示，和厚朴酚可顯著延長神經膠質瘤模型小鼠生存期，攜帶PIAS3基因干擾的神經膠質瘤模型小鼠阻斷了和厚朴酚的該效應，而攜帶過表達PIAS3基因的神經膠質瘤模型小鼠則顯示更長的生存期。本項目研究結果詮釋了和厚朴酚誘導腫瘤細胞凋亡的新作用機理，STAT3 Tyr705位點突變狀態可能是臨床腫瘤患者是否選擇和厚朴酚治療篩選的生物標誌物。
