《PI3k/Akt通路在Gi和G12/13協同誘導血小板聚集中的作用機制研究》是依託復旦大學，由張艷擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PI3k/Akt通路在Gi和G12/13協同誘導血小板聚集中的作用機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張艷
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
血小板激活在生理性止血和病理性血栓形成中起重要作用。血小板異常激活導致的動脈血栓形成是冠心病、中風等動脈血栓性疾病的病理基礎，研究血小板激活機制可以為研發抗血小板藥物提供理論基礎。多種激動劑可直接或間接通過G 蛋白如Gq、Gi 和G12/13等激活G 蛋白偶聯受體激活血小板。已有研究表明Gi和G12/13信號通路協同作用後能夠引起血小板GPIIb/IIIa激活和聚集，但我們在體外的血小板實驗中發現，當套用的血小板激動劑濃度不同時血小板被激活和聚集情況完全不同：即當血小板激動劑濃度較低時並不能引起血小板聚集，而當激動劑濃度較高時血小板才發生聚集，並且初步結果顯示PI3k/Akt通路在此過程中起到重要作用。本課題擬在此基礎上，對PI3k/Akt通路在Gi 和G12/13通路誘導血小板聚集中的作用進行深入研究，並探討其可能的發生機制，為完善血小板激活機制提供新的理論基礎。
結題摘要
血小板活化在生理止血和病理性血栓形成中起關鍵作用。由經皮冠狀動脈介入（PCI）引起的動脈粥樣硬化斑塊破裂或內皮損傷引起的血小板活化以及隨之而來的血管內動脈血栓形成是心臟病和缺血性中風的常見病理學基礎。 G蛋白偶聯受體（GPCRs）是最大的膜受體家族，也是大約50％臨床使用的藥物的靶標，它們通過感受細胞外的分子從而激活細胞內部的信號轉導途徑，最終導致細胞反應。許多血小板激動劑，如二磷酸腺苷（ADP）、凝血酶、血栓素A2、腎上腺素、PAR1激活肽SFLLRN、PAR4激活肽AYPGKF、膠原蛋白等都可以通過直接或間接激活GPCR進而偶聯不同的G蛋白最終活化血小板， 包括Gi和G12/13蛋白。已有的研究表明Gi和G12/13信號途徑同時激活足以引起血小板聚集。但是在本研究中，我們使用小鼠，大鼠，人和Gq基因敲除小鼠血小板研究發現同時活化G12/13和Gi 通路時血小板的聚集與否依賴於激動劑濃度，即只有較高濃度的激動劑使G12/13和Gi途徑同時激活時才能誘導血小板聚集。同時我們的研究證實Akt和PAK膜易位和磷酸化是血小板Gi和G12/13通路同時活化誘導血小板聚集的關鍵所在，PI3k/Akt/PAK信號通路在Gi和G12/13誘導的血小板聚集中起重要作用。我們同時發現P2Y12-Gi信號通路在糖尿病病人血小板中活化增強，糖尿病病人的血小板P2Y12受體表達增高，Gi信號可以自發激活，下游信號通路活化增強，動物模型實驗得到同樣的結果，並發現了具有反向激動劑活性的P2Y12受體拮抗藥物具有更好的治療效果和發展前景。
