《PH結構域蛋白PLEKHQ1協調巨噬細胞遷移與激活的機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由張硌擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PH結構域蛋白PLEKHQ1協調巨噬細胞遷移與激活的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張硌
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
單核/巨噬細胞遷移到炎症反應位點的過程中，磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)的激活起關鍵作用，然而PI3K的激活又抑制炎症反應。巨噬細胞如何協調遷移與促炎功能的發揮，其機制還未被揭示。我們的前期結果顯示，在巨噬細胞中敲低PH結構域蛋白PLEKHQ1後，LPS激活的NF-κB信號通路減弱，炎症因子IL-6及TNFα的表達下調，但PI3K/Akt通路過度激活。而過表達PLEKHQ1抑制巨噬細胞的遷移。這些結果提示PLEKHQ1是巨噬細胞遷移及激活的關鍵調控因子。本項目擬採用巨噬細胞系以及PLEKHQ1基因敲除小鼠為研究對象，深入研究PLEKHQ1對巨噬細胞遷移和激活的調控作用。並通過生化和組學方法闡明分子機制。本項目的完成將揭示平衡巨噬細胞遷移與發揮促炎症功能的分子機制，為動脈粥樣硬化等與巨噬細胞激活和遷移相關疾病的治療提供理論線索。
結題摘要
巨噬細胞的遷移和激活是炎症反應過程中兩個必要過程。其中磷脂醯激酶PI3K的激活是巨噬細胞遷移所必需的，但PI3K持續的激活又抑制這些細胞的激活，不利於炎症反應的充分發生和病原體的高效清除。巨噬細胞如何協調遷移和激活有序發生，這一過程中的分子機制還不清楚。我們的研究發現，PH結構域蛋白PLEKHQ1（又稱PLEKHO2）是協調巨噬細胞遷移和激活的關鍵分子。PLEKHQ1在巨噬細胞中高表達，並且隨著巨噬細胞分化表達上調。PLEKHQ1促進LPS介導的巨噬細胞遷移，並抑制LPS誘導的巨噬細胞激活，進而可以協調巨噬細胞遷移與發揮促炎症反應的平衡。整體水平上，建立了PLEKHQ1基因敲除小鼠，發現該小鼠對LPS誘導的炎性反應更加敏感。分子機制方面，PLEKHQ1通過抑制LPS/TLR4通路下游關鍵分子TRAF6的激活而抑制LPS誘導的巨噬細胞激活。PLEKHQ1可結合磷脂並促進PI3K/Akt活化促進巨噬細胞遷移。這些結果證明PLEKHQ1是一個協調巨噬細胞遷移與炎症反應平衡的關鍵分子。
