《PEAR1通過非COX1相關通路對阿司匹林抗血小板療效影響的研究》是依託中南大學，由郭棟擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PEAR1通過非COX1相關通路對阿司匹林抗血小板療效影響的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：郭棟
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
阿司匹林抵抗造成心血管栓塞事件危險升高，研究發現阿司匹林抵抗現象遺傳度高，且主要來源於非COX1相關通路。通過GWAS及候選基因法發現PEAR1是決定非COX1相關通路血小板聚集反應變異的重要遺傳因素。因此，PEAR1基因多態性極可能通過影響血小板反應性,而成為阿司匹林抵抗的重要因素及新機制。本研究首先用DHPLC法篩選中國漢族人群PEAR1基因多態性，並在細胞試驗中闡明多態性改變功能的機制；然後，通過健康受試者試驗和綜合眾多臨床因素的患者體內試驗中，充分闡明PEAR1基因多態性在抗血小板藥物抵抗中的作用及機制；最後，在離體孵育試驗中研究不同致聚劑及不同通路抑制劑對PEAR1蛋白磷酸化的影響，為PEAR1在血小板聚集網路通路中初步定位，為PEAR1多態性影響阿司匹林抗血小板療效提供機制理論研究支持。通過本研究將為阿司匹林抵抗機制提供新思路，為進一步研究PEAR1在血小板聚集中作用打基礎。
結題摘要
血栓栓塞疾病隨著經濟水平提高，其導致的心肌梗死、腦梗死等死亡率已經成為各疾病之首。而阿司匹林、氯吡格雷是廣泛套用的抗血栓藥物，但仍有患者在規範用藥的基礎上仍然出現藥物反應低下或無反應，即阿司匹林和氯吡格雷抵抗。尋求其抵抗機制對臨床治療及藥物開發存在具體意義。PEAR1是通過GWAS和候選基因法研究發現的影響血小板聚集功能的最相關基因之一，其多態性很可能與阿司匹林和氯吡格雷抵抗相關。我們依據已有報導和生物信息學分析，選擇特定基因多態性進行了健康受試者研究，並收集病人資料和標本進行了相關性研究。我們發現PEAR1的多態性rs12041331多態性攜帶者與ADP、腎上腺素和膠原引發的血小板聚集有關，而與花生四烯酸引發聚集無關。在服用氯吡格雷後，各致聚劑引起的血小板聚集均下降，但在PEAR1不同基因型間無明顯差別。而服用阿司匹林後，ADP和腎上腺素誘發的血小板聚集在突變純合子個體更明顯。提示我們PEAR1多態性確與基礎血小板聚集有關而且與阿司匹林作用後的聚集有關，支持我們可以進一步在臨床患者體內驗證。我們共收集832名服用氯吡格雷和阿司匹林的患者血樣和資料，有257名患者有規律的回訪記錄，因此，我們僅對此257名患者的18個通過文獻或生物信息學分析預測的功能性PEAR1多態性進行分型。共有199名患者有完整的基因分型和回訪記錄，而且rs11810069,rs1952294,rs4661071在檢測人群中未發現突變攜帶者，從統計分析中剔除。與以往文獻報導和我們健康受試者中結果一致的是我們發現CYP2C9與ADP抑制率有關，rs12041331突變攜帶者其花生四烯酸引發聚集降低，而且我們還發現更多PEAR1基因突變與治療30天后花生四烯酸和/或ADP引發聚集，即阿司匹林和/或氯吡格雷療效有關。
