PDGs形成胰腺導管腺癌機制的研究

《PDGs形成胰腺導管腺癌機制的研究》是依託東南大學，由周家華擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：PDGs形成胰腺導管腺癌機制的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：周家華
• 依託單位：東南大學

中文摘要

關於胰腺癌細胞的起源目前仍有爭議，有研究認為胰腺導管腺（PDGs）是一種新的胰腺上皮原始幹細胞巢，我們前期研究發現胰腺上皮中的增殖細胞主要定位於PDGs，在炎症損傷下，PDGs上調shh，也發現人分支型胰腺導管內乳頭狀粘液性腫瘤（SB-IPMN）和PDGs有共同的特徵。因此提出PDGs作為原始幹細胞巢負責胰腺上皮的更新和修復，在炎性損傷後，在PDGs修復重建導管上皮的過程中，同時出現異常的基因突變，繼而發生了SB-IPMN，最終可發展成胰腺導管腺癌的假說。運用PDGs特異性標記物TFF2構建轉基因動物模型，激活PDGs細胞中Kras原癌基因，同時刪除Smad4等位基因，活體動態監測這種品系動物等方法，觀察PDGs在胰腺導管上皮的更新和修復中的作用，PDGs是否能發展成SB-IPMN病變，繼而演變成胰腺導管腺癌。對闡明胰腺導管腺癌的發生機制有重要意義，為臨床胰腺癌早期診斷和早期治療提供思路。

結題摘要

PDGs具有幹細胞小生境的分子特徵，但其功能尚未明確。為了研究PDGs作為祖先環境的作用，建立胰腺炎小鼠模型，使用BrdU標記追蹤策略評估PDGs細胞的體內增殖和遷移。在PDGs區室中鑑定出回響於炎症性損傷的胰腺上皮中的增殖活性。增殖細胞遷移出PDGs小室，以填充胰管上皮。PDGs細胞遷移後失去特異性標記，並獲得更成熟的胰管表型。PDGs上皮的表達分析揭示了豐富的胚胎和幹細胞途徑。這些結果表明PDGs是上皮祖細胞隔室，其產生遷移至胰管的成熟分化後代。 慢性炎症引起PDGs囊性增生化生樣變化，在形態和組織結構上與癌前病變(IPMN)相似。本研究明確PDGs是否是IPMN的前體。胰腺組織學研究顯示，IPMN包括2個不同的分層：表達TFF2的基底隱窩節段和上覆乳頭狀突起。增殖主要發生在含有PDGs的基底節段中。此外，Tff2-/-小鼠在導管上皮中形成突出的乳頭狀結構，表達胃粘蛋白（MUC5AC和MUC6）。TFF2基因敲除小鼠出現了更多數量和更高等級的胰腺上皮內瘤變。本研究發現PDGs形成IPMN基底節段，並充當其祖細胞小室。 PDGs中特異性表達MUC6在癌變進程中發揮的生物學作用目前未知。本研究中發現在胰腺癌中MUC6被下調。CASC2過表達或miR-24抑制可抑制胰腺癌細胞的增殖、集落形成、遷移和侵襲，並促進細胞凋亡。通過改變ITGB4、p-FAK和N-鈣黏著蛋白水平以及形態變化證明了細胞之間的粘附性。CASC2靶向miR-24並激活其下游靶標MUC6，以抑制胰腺癌的生長和進展。證實CASC2通過miR-24 / MUC6軸在胰腺癌中發揮腫瘤抑制作用。 深入研究PDGs的生物學特徵不僅提高複雜胰腺組織的認識，而且能夠解析這種上皮在炎性損傷後如何更新和修復的作用。鑑定PDGs的乾性特徵，理解調控上皮幹細胞維持、激活和譜系的信號通路，這對再生醫學有重要的意義。理解PDGs在炎症早期誘導化生中的作用，是闡明胰腺癌早起事件的重要步驟，並且可能提供鑑定高危病人的新途徑，使得這些病人就受益於早起篩查和早期診斷。