《PDGF通過下調miR-1281誘發肺動脈高壓形成的分子機制》是依託深圳大學，由苟德明擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PDGF通過下調miR-1281誘發肺動脈高壓形成的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：苟德明
- 依託單位：深圳大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肺動脈高壓（PAH）發病機制複雜，死亡率高。肺動脈平滑肌細胞(PASMC)增殖和肺血管結構重建是PAH的重要特徵，PDGF是參與這一過程強有力的有絲分裂原，阻斷PDGF通路已成為PAH治療的有效途徑。前期研究發現，PDGF-BB下調miR-1281及EP300；miR-1281靶基因則是與EP300功能拮抗的HDAC4；過表達miR-1281能抑制PASMC增殖。推測miR-1281參與調控PDGF-BB誘發的PAH。本項目擬從分子水平揭示PDGF-BB如何調控miR-1281；研究miR-1281下調的功能及機制；以PAH大鼠為模型，探討導入miR-1281對PAH症狀的改善作用；明確miR-1281與PAH在臨床上的相關性。研究將從表觀遺傳學角度，包括miRNA、甲基化、組蛋白乙醯化和去乙醯化等改變闡述PDGF-BB誘發PAH的新機制，也為開發基於miRNA的治療和早期診斷提供新思路。
結題摘要
背景：肺動脈平滑肌細胞（PASMC）異常增殖、遷移引發肺動脈血管重構是PAH的重要病理基礎。血小板衍生生長因子（PDGF）是PASMC的一種重要的促有絲分裂原，與肺動脈血管重構密切相關。microRNA（miRNA）是一類非編碼單鏈小RNA，通過與靶基因3`非翻譯區相互作用，在轉錄後水平抑制目的基因的表達。近期的研究表明，PDGF調控的miRNAs在調控PASMC的細胞功能和介導PDGF刺激的細胞高增殖狀態中起著關鍵作用。方法和結果：前期的miRNA表達譜分析發現，miR-1281是在PDGF-BB處理的PASMC中下調最顯著的miRNA。進一步檢測證實其在PDGF刺激的人和大鼠PASMC中均下調，其表達在物種中具有保守性。通過過表達或干擾表達的細胞功能研究發現，miR-1281抑制PASMC的增殖和遷移。生物信息學預測和3'-非翻譯區報告基因分析證實組蛋白去乙醯化酶4（HDAC4）是miR-1281的靶基因。增殖和遷移實驗證明HDAC4的細胞功能與miR-1281呈負相關。機制上，PDGF-BB激活磷脂醯肌醇3激酶（PI3K）途徑，然後誘導DNA甲基轉移酶1（DNMT1）的表達，導致啟動子上游CpG島甲基化增強，使得miR-1281的表達被抑制。此外，在低氧誘導的PASMC、野百合鹼（MCT）誘導的PAH大鼠的肺動脈，以及冠心病合併肺動脈高壓（CHD-PAH）患者血清中都發現miR-1281的表達水平顯著降低。結論：我們闡釋了一種全新的、整合了多種表觀遺傳調節因子的調控途徑，即PI3K-DNMT1-miR-1281-HDAC4，證明其參與調節PDGF-BB誘導的PASMC的增殖和遷移以及肺血管重塑。這些數據提示，miR-1281可能作為一種潛在的生物標誌物和小分子藥物套用於PAH的診斷和治療。
