《OVOL2蛋白通過抑制Notch信號調節結直腸癌血管滲透的機制研究》是依託廈門大學，由葉國棟擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：OVOL2蛋白通過抑制Notch信號調節結直腸癌血管滲透的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：葉國棟
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
OVOL2 是新近發現的腫瘤抑制因子，我們之前的研究發現，OVOL2 在結直腸癌的上皮間質轉化過程中發揮重要作用，然而其在抑制腫瘤遠端轉移的過程中的作用仍然未知。本項目前期實驗發現，OVOL2基因敲除的小鼠腸道里，其腫瘤不但能夠突破腸道基膜，並且能夠浸潤至肌層血管；在結直腸癌的臨床標本中隨著腫瘤的進展，OVOL2表達量下降的同時，伴隨著Notch信號通路重要靶基因DAB1的表達上升；隨後的跨內皮遷移實驗也證實了OVOL2對血管滲透能力存在調節功能，且依賴於其對Notch信號靶基因DAB1的抑制；另一方面,免疫共沉澱等一系列分子實驗結果顯示，OVOL2蛋白與Notch信號通路中的NICD競爭性結合Rbpj，並增強Rbpj對HDAC1蛋白的募集能力，從而抑制Notch信號靶基因轉錄。本項目擬從分子、細胞、小鼠及臨床標本等層次，系統研究OVOL2通過抑制Notch信號調節結直腸癌血管滲透的機理。
結題摘要
Notch信號通路在血管滲透過程中發揮關鍵作用。在結直腸癌轉移過程中， Notch信號異常激活導致血管滲透，然而其抑制的調控因素並不清楚；OVOL2蛋白做為腫瘤抑制因子，在我們之前的研究發現，OVOL2在結直腸癌的上皮間質轉化過程中發揮著重要作用，然而其在腫瘤遠端轉移的過程中的抑制作用仍然未知。本項目以OVOL2基因敲除小鼠的腸道腫瘤模型入手，觀察到OVOL2的缺失使得腸道腫瘤出現向肌內血管滲透的現象，針對腫瘤組織的蛋白表達情況進行深入研究，發現Notch信號通路重要靶基因DAB1的表達量顯著上升，隨後在319例的結直腸癌病例標本中發現其表達水平與OVOL2的表達水平確實存在呈負相關趨勢；而裸鼠尾靜脈注射、盲腸壁原位注射結直腸癌細胞系等成瘤實驗，以及細胞系跨內皮穿越實驗中，本項目均證實了DAB1基因是OVOL2影響結直腸癌血管滲透的重要因素；針對OVOL2與Notch信號的具體調控分子機制，本項目套用報告基因實驗、蛋白-蛋白、蛋白-DNA間相互作用等一系列分子實驗技術，提出並證實了OVOL2蛋白能夠與NICD競爭結合RBPJ，增強RBPJ對HDAC1蛋白的募集能力，從而抑制Notch信號活力來實現結直腸癌轉移及血管內滲的能力調控。以上發現為結直腸癌的診斷與治療提供新的思路的同時，也為結直腸癌標誌物的開發積累了相應的理論和數據基礎。
