《Nrf2在調節心肌細胞自噬功能中的作用與分子機制》是依託山東大學，由崔泰興擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Nrf2在調節心肌細胞自噬功能中的作用與分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：崔泰興
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
心力衰竭是一個複雜的臨床症狀，發病率和死亡率高，難以治癒。大量證據表明激活轉錄因子Nrf2能啟動內源性抗氧化應激反應防禦體系，抑制心肌的氧化應激損傷，從而防止心衰的發生和發展。我們前期的研究結果顯示：①Nrf2缺失能增加心肌的氧化應激、肥大、纖維化、凋亡、以及心功能紊亂；②心肌特異性過表達Nrf2能顯著抑制心衰的發生和發展。在細胞水平，心肌特異性過表達Nrf2抑制心肌的氧化應激、肥大，但是並不影響心臟的纖維化和心肌細胞的凋亡！③進一步的研究揭示激活Nrf2促進心肌的自噬小體的形成，降低心肌的泛素化蛋白和蛋白聚集體的水平，上調p62（自噬清除的關鍵因子）的表達，並抑制心肌細胞的壞死；而這些作用與Nrf2的抗氧化應激功能無關！在這些新穎而獨特的觀察基礎上，本研究將首次揭示一條抗氧化應激以外的Nrf2-p62信號通路在心肌細胞中如何通過自噬清除蛋白聚合體，抑制心肌細胞的壞死，而保護心臟功能。
結題摘要
心力衰竭是一個複雜的臨床症狀，發病率和死亡率高，難以治癒。在我們前期的研究結果顯示基礎上，本研究首次聚焦於揭示一條抗氧化應激以外的Nrf2-p62信號通路在心肌細胞中如何通過自噬清除蛋白聚合體，抑制心肌細胞的壞死，而保護心臟功能；探索以Nrf2作為治療心血管疾病靶點可能性。利用心肌特異性的過表達和沉默技術，我們證實激活Nrf2可以促進自噬清除功能，並抑制由蛋白聚集體蓄積而導致的心肌細胞壞死。但是，Nrf2的心肌保護作用依賴於心肌自嗜功能。如果心肌自嗜功能受到損傷，Nrf2的心肌保護作用大大減弱，甚至走向反面，反而促進心肌損傷。同時，我們發現去泛素化酶CYLD可以下調Nrf2的表達和轉錄活性，而促進心肌損傷。另外，我們還發現兩條信號通路調控Nrf2病理性轉錄活性，即Jak2-Fyn和ERK通路；也證明了p62參與Nrf2介導的雙向作用。
