《Neurexin定向轉運及對相關分子調控的分子機制研究》是依託東南大學，由謝維擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：Neurexin定向轉運及對相關分子調控的分子機制研究
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：謝維
- 依託單位：東南大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
兒童孤獨症是一類嚴重孤獨，缺乏情感反應等特徵的精神疾病。據不完全統計，孤獨症譜系障礙發病率約為1/150。家系分析發現神經細胞突觸粘附分子Neurexin與其關聯。體外研究表明Neurexin參與突觸的形成，在體功能及其機制不清。Neurexin在脊椎動物高度多態，結構和功能在進化上保守。利用果蠅只有一個neurexin基因(dnrx)之優勢，我們前期研究發現其參與突觸的形成並與學習相關，並發現dnrx突變嚴重影響果蠅光受體Rh1的表達，強烈提示DNRX可能參與膜蛋白後加工和轉運，可能幫助突觸（發育和/或維持）受體、離子通道或其它突觸蛋白的表達和突觸定位。本項目將以果蠅視覺系統為研究模型，結合遺傳學、分子生物學和電生理等技術開展DNRX介導光受體表達及DNRX定向轉運的分子機制研究，探討Neurexin的新功能，揭示Neurexin在突觸發育過程中的作用機制，為闡明孤獨症發病機制提供幫助。
結題摘要
兒童孤獨症譜系障礙(ASD)是一類神經發育疾病，其臨床表現主要為社會交往障礙、語音交流障礙和重複呆板行為，並伴隨智力低下、脂代謝紊亂、睡眠障礙等一系列障礙。美國的流行病學數據顯示，其發病率在不斷上升，已達新生兒的1%，給社會和家庭帶來巨大的精神與經濟負擔。遺傳關聯分析顯示細胞粘附分子Neurexin或Neuroligin基因突變和兒童孤獨症發病密切相關，但該類分子如何影響兒童孤獨症的發生及其生物學功能還不甚清楚。Neurexin在脊椎動物高度多態，結構和功能在進化上保守。利用果蠅只有一個Neurexin基因(dnrx)之優勢，以果蠅視覺系統為研究模型，開展dNrx介導光受體表達及分子機制研究，探討Neurexin的新功能，為闡明孤獨症發病機制提供幫助。 本研究解析了果蠅Neurexin在果蠅視覺系統中的分布及功能，顯示dNrx廣泛且特異性的分布於視覺系統及發育的各個階段。發現了dnrx突變體果蠅的趨光性及對光的敏感性顯著下降，此乃感光受體Rh1成熟障礙所致；分析發現dnrx突變體果蠅中Rh1成熟所必須的視黃醇水平低下，提示dNrx參與了視黃醇的轉運過程。運用UAS-Gal4系統，我們確定了感光細胞來源的dNrx調控了視黃醇的轉運，並揭示了dNrx的胞內段介導了該轉運過程。通過酵母雙雜交的篩選，我們發現了dNrx與視黃醇轉運分子ApoL I直接相互作用，並在體影響ApoL蛋白的穩定性。Rh1的成熟缺陷可以通過特異性地高表達ApoL得以恢復。這些結果表明，果蠅Neurexin通過穩定載脂蛋白(ApoLI & II)進而介導視黃醛在色素細胞與感光細胞間的轉運，調控rhodopsin的成熟。這種Neurexin具有不依賴於突觸而參與視黃醛轉運的新功能的發現對於了解孤獨症的發病機制具有重要意義。此外，我們發現了Neurexin的配體，Neurolign 4, 其基因dnlg4突變體果蠅具有睡眠缺陷表型，發現並證實l-LNvs中表達的dNlg 4參與了果蠅的睡眠調節過程，Neuroligin 4通過與GABAa受體結合併介導GABAa的募集，進而介導其突觸功能，影響l-LNvs的激活狀態。由於孤獨症兒童普遍存在睡眠障礙，這些研究工作對於闡明Neurexin/Neuroligin在兒童孤獨症中作用具有重要意義。
