《Neuregulin1-ErbB4調節TREK通道在阿爾茨海默病中的機制研究》是依託廈門大學，由卓仁恭擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Neuregulin1-ErbB4調節TREK通道在阿爾茨海默病中的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：卓仁恭
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
阿爾茨海默病（AD）病理過程中神經元興奮性和突觸功能發生改變，具體機制有待進一步闡明。研究表明Neuregulin1（NRG1）及其受體ErbB4參與神經元興奮性和突觸可塑性調節並影響AD病理進程，也有報導TREK通道參與神經元興奮性調節並對學習記憶功能產生影響。我們新發現AD病理過程中ErbB4、TREK通道蛋白顯著下調，並且NRG1可緩解Aβ誘導的海馬神經元死亡，上調TREK通道蛋白表達並通過其受體激活TREK通道，提示AD中NRG1-ErbB4可能參與調控TREK通道，從而調節神經元興奮性和發揮神經保護作用。本項目擬在瞬時表達系統和原代培養神經元上明確NRG1-ErbB4對TREK通道的作用特點，進而採用AD細胞、動物模型和AD患者腦組織，闡明NRG1-ErbB4是否通過調控TREK通道影響神經元興奮性和AD病理進程並探索其機制，為進一步揭示AD的發病機制和防治藥物研究提供研究基礎。
結題摘要
本研究旨在探討神經調節蛋白1（NRG1）及其受體ErbB4是否通過調控TREK影響神經元興奮性和AD病理進程，並且探討在AD早期，內嗅皮層（EC）和海馬神經元的興奮性和突觸傳遞功能改變情況。我們的研究結果發現：NRG1並不影響培養的神經元的TREK通道蛋白和mRNA的表達量，NRG1對TREK通道電流無顯著影響；在AD小鼠模型中，ErbB4及TREK通道的mRNA和蛋白水平均無顯著改變，NRG1對WT和AD小鼠的TREK電流無顯著改變，這些結果表明，在AD病理進程中，NRG1-ErbB4可能不參與AD的病理進程，也未參與調控TREK通道從而調節神經元興奮性和AD病理進程。另一方面，我們發現，在AD早期，5xFAD小鼠的學習與記憶功能與同齡WT小鼠無差異，但此5xFAD小鼠EC椎體神經元的靜息膜電位比WT超極化，而海馬CA1區椎體神經元的靜息膜電位與WT相似；誘發AD小鼠EC椎體神經元產生動作電位的基強度顯著增高，發放頻數顯著降低，而海馬CA1區椎體神經元的基強度和發放頻數與WT相似；AD小鼠EC椎體神經元由AMPA受體介導的mEPSC的頻率顯著降低，幅度無變化，由電誘發的AMPA受體和NMDA受體的eEPSC顯著降低，而海馬CA1區椎體神經元的mEPSC的頻率和幅度，電刺激誘發的AMPA受體和NMDA受體的eEPSC均與WT相似；AD小鼠EC和海馬CA1區椎體神經元GABA 受體介導的mIPSC幅度和頻率均與WT相似。相較於WT小鼠， AD小鼠PP-DG通路的LTP明顯降低，然而，在SC-CA1通路，5xFAD的LTP與WT無顯著差別。這些結果表明，在AD早期學習與記憶功能受損之前，AD小鼠EC錐體神經元的興奮性和興奮性突觸傳遞功能顯著降低，而抑制性突觸未明顯改變。再者，我們發現TREK通道的M2甘氨酸鉸鏈可以調節通道的巨觀電流，蛋白亞細胞定位以及參與門控過程的調控。TREK-1的M2甘氨酸鉸鏈可以調節2-APB誘導的門控過程，但不參與pHo誘導的門控過程；而TREK-2的M2甘氨酸鉸鏈可以調節2-APB和pHo誘導的門控過程，並且是以順式方式調節。
