《NUDT16L1通過53BP1調控DNA損傷應答和抑制腫瘤發生的分子機制》是依託復旦大學，由吳家雪擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：NUDT16L1通過53BP1調控DNA損傷應答和抑制腫瘤發生的分子機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：吳家雪
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
53BP1是一個重要的DNA損傷應答因子，在維持基因組穩定性和抑制腫瘤發生中起關鍵作用。53BP1參與DNA損傷應答的分子機制比較清楚，但關於53BP1蛋白穩定性的調節機制不清楚。我們發現NUDT16L1與53BP1相互作用，而這種相互作用依賴於NUDT16L1的R107甲基化修飾與53BP1的TUDOR結構域的結合，且被DNA損傷所抑制；精氨酸甲基化酶PRMT5與NUDT16L1形成複合物，可能催化NUDT16L1的甲基化並調控其與53BP1相互作用；更加重要的是，這種相互作用可能在正常生理狀況下對53BP1蛋白穩定性起重要作用。本課題擬在此基礎上，闡明PRMT5調控NUDT16L1甲基化的分子機制及意義；NUDT16L1與53BP1相互作用的分子機制及意義；並研究NUDT16L1在DNA損傷應答和腫瘤發生中的功能，為闡明53BP1參與DNA損傷應答和抑制腫瘤發生的分子機制提供新的思路。
結題摘要
53BP1是一個重要的DNA損傷應答因子，在維持基因組穩定性和抑制腫瘤發生中起關鍵作用。本項目中，我們發現NUDT16L1與53BP1相互作用，而這種相互作用依賴於NUDT16L1的R107甲基化修飾與53BP1的TUDOR結構域的結合，且調節53BP1蛋白穩定性；過表達NUDT16L1抑制53BP1在DNA損傷位置的定位，抑制細胞DNA損傷修復，使細胞對DNA損傷敏感；而且DNA損傷促使NUDT16L1與53BP1解離。這些結果表明NUDT16L1通過與53BP1相互作用並調節其穩定性，在DNA損傷修復過程起到重要作用。遺憾的是，課題進行過程中，相似的研究結果被其他課題組在nature(2017.3)上發表，對我們論文的發表造成了很大的影響。 我們還發現精氨酸甲基化酶PRMT5與NUDT16L1形成複合物，對其R107進行甲基化修飾，並調控NUDT16L1與53BP1相互作用，表明PRMT5通過與NUDT16L1相互作用並對其進行甲基化參與了DNA損傷修復。此外，我們還發現與NUDT16L1缺陷型細胞不同的是，NUDT16L1缺陷型小鼠對電離輻射敏感。相關研究結果正在整理成文《PRMT5 participates in DNA damage response through regulating 53BP1-NUDT16L1 complex》，準備投遞到Nature communication, 項目負責人為通訊作者。 總之，本項目闡明了NUDT16L1與53BP1相互作用，以及PRMT5甲基化修飾NUDT16L1的分子機制和生理意義；明確NUDT16L1在DNA損傷應答和抑制腫瘤發生中的功能，為闡明53BP1參與DNA損傷應答和抑制腫瘤發生的分子機制提供新的思路。此外，在本項目資助下，項目負責人以通訊作者身份發表了６篇論文,包括一篇第１標註的Cell Death Dis。
