NATCO多吉美

基本介紹

• 藥品名稱：NATCO多吉美
• 別名：甲苯磺酸索拉非尼片
• 外文名稱：NATCO Sorafenib Tosylate Tablets
• 是否處方藥：處方藥

藥物名稱

藥品名稱

通用名稱：甲苯磺酸索拉非尼片

商品名稱：NATCO多吉美

英文商品名：Nexavar

英文通用名：sorafenib

英文名稱：NATCO Sorafenib Tosylate Tablets

藥理作用

索拉非尼是多種激酶抑制劑，在體外可抑制腫瘤細胞增殖。

索拉非尼抑制腫瘤細胞增殖，包括小鼠腎細胞癌、RENCA模型和無胸腺小鼠移植多種人腫瘤模型，並抑制腫瘤血管生成。

毒理研究

通過小鼠、大鼠、犬和兔評價了索拉非尼的臨床前安全性。

重複劑量毒性試驗顯示不同器官輕度至中度的改變（退化和再生）。

幼年和發育期犬多次給藥後可觀察到對骨和牙齒的影響，包括索拉非尼劑量達600mg/m²體表面積時（相當於臨床推薦劑量500mg/m²體表面積時的1.2倍）股骨骺板不規則增厚，此生長板附近骨髓細胞減少（200mg/m²/天）和牙質成分的改變（600mg/m²/天）。在成年犬未發現類似情況。

致突變性：以哺乳動物細胞（中國倉鼠卵巢）進行了體外染色體畸變試驗，索拉非尼在代謝激活時具遺傳毒性。生產過程中某一中間體的體外細胞遺傳學試驗（Ames試驗）結果為陽性，藥品中其限度控制在0.15%以下。Ames試驗和小鼠體內微核試驗表明索拉非尼不具有遺傳毒性（受試藥物中此中間體含量為0.34%）。

致癌性：未進行索拉非尼的致癌性試驗。

生殖毒性：未進行特異性動物生育力試驗。重複用藥毒性試驗觀察到動物的生殖器官改變，因此可預見藥物對雄性和雌性生育力的損害。典型的改變包括大鼠睪丸、副睪、前列腺和精囊的退化和阻滯。當索拉非尼的日劑量達到150 mg/m²體表面積 (相當於臨床推薦劑量500 mg/m²體表面積時的0.3倍) 時，這些效應比較明顯。當劑量達到30 mg/m²/日時，在雌性大鼠的卵巢中可觀察到黃體中心性壞死和卵泡發育停滯。對試驗犬，當劑量達到600 mg/m²/日時，出現生精管退化；當劑量達到1200 mg/m²/日時，出現精液減少。

大鼠、兔套用索拉非尼出現胚胎毒性、致畸性，包括母體和胎兒的體重減輕，流產機率增加，外表和內臟畸形增多。大鼠和兔口服劑量分別為6mg/m²/天、36mg/m²/天時觀察到對胎兒的不良後果。

藥代動力

與口服溶液相比，服用索拉非尼片劑平均相對生物利用度為38%-49%。 　索拉非尼的清除半衰期約為25-48小時。與單劑量給藥相比，重複給藥7天可達到2.5-7倍的蓄積。 　給藥7天后，索拉非尼血藥濃度達到穩態，平均血藥濃度峰谷比小於2。 　吸收分布 　索拉非尼口服後約3小時達到最高血藥濃度。中度脂肪飲食與禁食狀態下的生物利用度相似。高脂飲食時，索拉非尼的生物利用度較禁食狀態時降低29%。 　當口服劑量超過0.4g每日兩次時，平均Cmax和AUC的升高不成線性關係。 　在體外，索拉非尼與人血漿蛋白結合率為99.5%。

代謝和清除

索拉非尼主要在肝臟內通過CYP3A4介導的氧化作用代謝，除此之外，還有UGT1A9介導的糖苷酸代謝。

血藥濃度達到穩態時，索拉非尼在血漿中約占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8個已知代謝產物，其中5個在血漿中被檢出。索拉非尼在血漿中的主要循環代謝產物為吡啶類-N-氧化物。體外試驗表明，該物質的效能與索拉非尼相似，它包含了穩態血漿中約9%-16%的血液分析物。

口服100 mg索拉非尼（溶液劑）後，96%的藥物在14天內被消除，其中77%通過糞便排泄，19%以糖苷酸化代謝產物的形式通過尿液排泄。有51%的原形藥物隨糞便排泄，尿液中未發現原形藥物。

酶抑制性體外試驗

人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性地抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高某些藥物（這些酶的底物）的血藥濃度。

索拉非尼通過UGT1A1和UGT1A9通路抑制糖苷酸代謝。當這些藥物和索拉非尼合用時，可能會增加UGT1A1和UGT1A9的代謝底物的暴露濃度。

體外試驗顯示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分別是6和1-2µM。當和索拉非尼同時用藥時，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。

CYP2C9底物

人肝微粒體試驗表明索拉非尼競爭性地抑制CYP2C9，其Ki值為7-8µM。通過患者（索拉非尼組和安慰劑組）合用華法林來評價索拉非尼對CYP2C9底物的潛在作用，索拉非尼組患者的PT-INR相對於基線的平均變化並不高於安慰劑組。該結果表明索拉非尼並非CYP2C9的體內抑制劑。

CYP3A4抑制劑

酮康唑是CYP3A4的強抑制劑，健康男性志願者使用酮康唑每日一次，每次400mg，連續7天，同時口服索拉非尼單劑量每日50mg，索拉非尼的平均血藥濃度並未改變。

CYP酶誘導性體外試驗

使用索拉非尼處理培養的人肝細胞後，CYP1A2和CYP3A4的活性沒有改變。這表明索拉非尼不大可能是CYP1A2和CYP3A4的誘導劑。

老年人（65歲以上）、性別 　人口數據資料顯示不需根據患者的年齡或性別調整劑量。 　兒童患者 　尚無兒童患者的藥代動力學數據。

肝損害患者

索拉非尼主要由肝臟清除。

輕度（Child-Pugh A，N=14）或中度（Child-Pugh B，N=8）肝損害患者的藥物暴露與無肝功能損害患者的暴露範圍一致。暴露量位於無肝損害患者的變化範圍內。重度肝損害患者（Child-Pugh C）套用索拉非尼的藥代動力學研究尚未進行。

腎損害患者

在一項臨床藥理學研究中，在正常腎功能患者、輕度腎功能損害（CrCL 50-80 ml/min）患者、中度腎功能損害（CrCL 30-50 ml/min）患者和不需要透析的重度腎功能損害（CrCL <30ml/min）患者（n=8/組）中，對索拉非尼（單劑量400 mg）的藥代動力學進行了評價。索拉非尼的藥代動力學未受到腎功能低減的影響。對於輕度、中度或不需要透析的重度腎功能損害患者不需要調整劑量。

人種

試驗11559的藥代動力學分析結果顯示：索拉非尼血藥濃度-時間曲線吸收相較慢、消除相時間長，藥時曲線相對平緩。 索拉非尼及其代謝產物的藥動學參數有顯著的個體差異。本研究中，台灣和大陸人群索拉非尼的Cmax和AUC(0-12h)與日本人的數值相似，這些組別間測定到的數據範圍有很大部分的重合。 　試驗11849的藥代動力學分析（24例）與之前的幾個研究結果相似，穩態的血漿濃度在用藥7日時達到，並在治療期間相對穩定。藥物代謝數據與日本的研究（試驗10875）一致，索拉非尼Cmax,ss 及AUCss分別在3-4mg/L和30mg· h/L。每種代謝物的相對數量與日本、白種人的結果也是一致的。中國患者的索拉非尼藥代動力學與其他研究人群的是相似的。

試驗12162是在健康志願者中進行一項藥代動力學研究，主要目的是比較索拉非尼在高加索人和亞洲人中的暴露情況。在對照的條件下，對健康的、年齡相當的受試者在禁食的狀態下給藥，且不伴隨可能導致藥動學干擾的聯合用藥。日本受試者和中國受試者代表亞洲人種入組該試驗。研究共入組了40名日本人、38名中國人和40名高加索人。研究數據表明，索拉非尼在亞洲受試者中的暴露量（AUC）比高加索受試者低30%。與高加索受試者相比，日本受試者血漿中索拉非尼AUC的幾何平均值低25%，中國受試者低35%。該研究中觀察到的日本受試者與高加索受試者的差異（25%）低於此前報告的數值（45%）。日本受試者與高加索受試者的平均Cmax 間沒有顯著差異，中國受試者的平均Cmax 比高加索受試者低16%。

在單劑量藥動學人種間比較和穩態藥動學人種間比較的過程中觀察到的藥代動力學差異與群體藥代動力學評估情況一致。使用在癌症患者中進行的七項單藥I期臨床研究的數據和來源於健康受試者的支持性數據建立了索拉非尼的群體藥代動力學模型。在主要分析數據集中，高加索受試者占大多數（64.7%，n=191），其次是亞洲人21.4%（日本人）。群體藥動學分析（專門關注人種差異）的結果顯示，日本患者的暴露量比高加索患者低28.9%。然而，根據最終建立的模型模擬出的亞洲人和高加索人的藥-時曲線有重疊，提示兩個人種的藥代動力學差異可能不具有臨床顯著性。

由於患者間存在高度的藥代動力學個體差異，而且亞洲人和高加索人的AUC和Cmax數值存在高度重疊，考慮到亞洲腎細胞癌患者和高加索腎細胞癌患者相似的有效性和安全性數據，有關索拉非尼全身暴露量的微小的顯在差異是不可能具有臨床意義。