《N-脂醯化對抗菌肽CM4選擇性抗癌的影響與分子機制研究》是依託南京師範大學，由陳玉清擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：N-脂醯化對抗菌肽CM4選擇性抗癌的影響與分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳玉清
- 依託單位：南京師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
具有選擇性抗癌活性的抗菌肽因能克服癌細胞耐藥性等優點而成為新一類抗癌資源。近年來發現脂醯化修飾能夠改變抗菌肽的抗菌活性與選擇性，然而脂醯化修飾是否影響抗菌肽的抗癌活性與選擇性未見報導。我們已證實不同脂鏈修飾能極顯著提高抗菌肽CM4的抗癌活性，脂醯化CM4表現出較好的選擇性，並且不同脂鏈對抗癌選擇性作用存在差異。我們推測脂醯基對抗癌活性及選擇性的影響與脂醯基引起的生化性質與分子結構的改變密切相關，這些改變影響與腫瘤細胞、正常細胞質膜以及線粒體膜的結合與作用，是脂醯化CM4肽選擇性抗癌作用的重要機制。圍繞以上假設，本項目擬從不同鏈長脂醯化修飾CM4與不同質膜的結合、跨膜轉運以及胞內線粒體定位與作用進行研究，探尋脂醯基對抗癌活性與選擇性間關係的影響規律，闡明脂-CM4肽抗癌選擇性的分子機制。項目成果對於深化抗菌肽選擇性抗癌的分子機制；並為發展脂醯化修飾在抗菌肽抗癌領域的套用提供重要的理論基礎。
結題摘要
抗菌肽作為一類重要的抗癌資源，由於抗癌活性不高或缺乏對癌細胞的選擇性，迄今尚未套用於臨床。本研究對抗菌肽CM4進行C4-C16脂醯鏈長的N-脂醯化修飾，旨在探索並發展新一類高效低毒的抗癌藥物。開展如下研究：（1）N-脂醯化CM4理化性質分析；（2）不同鏈長N-脂醯化CM4對乳腺癌細胞抗癌活性與選擇性的影響規律分析；（3）N-脂醯化CM4抗癌高效性與選擇性的細胞膜機制分析；（4）N-脂醯化CM4與線粒體膜相互作用與效應分析；（5）高效低毒N-脂醯化CM4對白血病與腦瘤細胞作用分析。取得主要研究結果：（1）N-脂醯化CM4的疏水性、α-螺旋含量（螺旋度）及對胰蛋白酶的穩定性隨脂醯基鏈長增加而增加，C12-C16長鏈修飾能顯著提高N-脂醯化CM4對胰蛋白酶的穩定性；（2）中長鏈修飾能提高CM4抗癌活性；且隨鏈長增加，N-脂醯化CM4對乳腺癌細胞的毒性增強、克隆形成能力降低、細胞周期阻滯能力增強；紅細胞溶血性和正常細胞毒性也增強；然而仍表現為腺癌細胞的選擇性殺傷；（3）脂醯化CM4通過正電荷與乳腺癌細胞表面負電荷分子的電荷作用是N-脂醯化CM4差異性結合於腫瘤細胞與正常細胞的主要因素，是N-脂醯化CM4選擇性抗癌的重要機制；（4）N-脂醯化CM4通過增強的疏水性和α-螺旋度促進與乳腺癌質膜脂質雙分子層的作用，當疏水性達到C12的閾值時，可以介導N-脂醯化CM4跨膜轉運至乳腺癌細胞胞內；（5）長鏈（C12-C16）脂醯化CM4在乳腺癌細胞中可以靶向線粒體，影響線粒體膜勢，增加線粒體膜通透性，誘導ROS的產生進而影響線粒體功能，並上調促凋亡/抗凋亡蛋白和陰離子通道蛋白VDAC，釋放CytC啟動線粒體依賴的凋亡途徑；（6）C14-CM4對白血病細胞以及C12-CM4對腦瘤細胞都具有很好的殺傷活性，且都可以通過靶向線粒體誘導線粒體依賴的凋亡。本研究全面揭示不同鏈長脂醯化對N-脂醯化CM4選擇性抗癌的分子機制，發現C12-C16長鏈修飾（尤其是C12），無論是抗癌活性還是對正常細胞的毒副作用，都表現出很好的套用前景，為發展脂醯化抗菌肽套用於抗癌藥物提供了重要的理論基礎。
