《抗菌肽CM4對癌細胞與正常細胞的選擇性與機理》是依託南京師範大學，由陳玉清擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：抗菌肽CM4對癌細胞與正常細胞的選擇性與機理
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陳玉清
- 依託單位：南京師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
癌症是威脅人類健康的最大疾病，常規的放療以及化療因存在嚴重的毒副作用及癌細胞對其可能存在的不敏感性或抗藥性，使其臨床使用受到很大的限制，因此開展特異性殺傷癌細胞和不受藥物抗性影響的新抗癌資源十分重要。抗菌肽CM4（ABP-CM4）是一種具有殺傷惡性腫瘤細胞的小肽，通過裂解細胞膜殺傷細胞,因此可能避免耐藥性產生。本研究比較分析ABP-CM4對正常細胞與癌細胞作用，探討選擇性作用的機制，研究惡性腫瘤細胞膜中糖蛋白與糖脂的糖基化異常對ABP-CM4選擇性結合與作用的影響，篩選作用的主要糖分子靶點，確定這些糖基分子對ABP-CM4相互作用機理，為特定靶標的ABPs設計與套用提供重要理論基礎；獲得的結果為今後評價與設計對正常組織和細胞無毒副作用的新一類抗癌藥物提供具有重要理論依據。
結題摘要
本項目篩選了具有選擇性殺傷白血病活性的抗菌肽ABP-CM4以及具有選擇性殺傷乳腺癌細胞的抗菌肽Aurein 1.2, Buforin IIb 和 BMAP-28m，分別用白血病與乳腺癌2種惡性腫瘤，從細胞水平以及實驗動物水平研究抗菌肽特異性殺傷惡性腫瘤細胞的分子機理。開展了①抗菌肽ABP-CM4對白血病細胞THP-1, K562，U937的選擇性作用與機理；②Aurein1.2，Buforin IIb和BMAP-28m選擇性殺傷乳腺癌細胞（MX-1和MCF-7）的機理；③深入分析唾液酸化對抗菌肽選擇性作用的影響；④評價抗菌肽對人乳腺癌MX-1裸鼠皮下移植瘤模型的抗癌作用與選擇性等四部分的研究工作。結果表明，與惡性腫瘤細胞與正常細胞表面結合能力的差異是抗菌肽選擇性殺傷惡性腫瘤細胞的重要因素。惡性腫瘤細胞表面的N-糖蛋白，O-糖蛋白及神經節苷脂，是抗菌肽結合惡性腫瘤細胞的重要分子，結合後進一步促進抗菌肽抗癌活性的發揮（誘導細胞壞死或凋亡，並激活細胞凋亡通路）。本研究發現，不同類型的惡性腫瘤細胞，N-糖蛋白，O-糖蛋白及神經節苷脂對抗菌肽影響大小存在差異，在乳腺癌細胞表面O-糖基化蛋白（例如O-mucin）異常豐富，因此在乳腺癌中，O-糖基化蛋白對抗菌肽結合活性的影響最大；在白血病細胞中，神經節苷脂對ABP-CM4的結合活性影響較大。進一步探究抗菌肽與糖蛋白及糖脂結合的機理，發現細胞表面糖蛋白與神經節苷脂糖鏈中的唾液酸是糖蛋白與糖脂影響抗菌肽結合與抗癌活性的關鍵單糖靶分子，可通過電荷相互作用促進陽離子抗菌肽與唾液酸相互結合。另外，唾液酸也是影響抗菌肽溶血性的重要分子。岩藻糖化異常是惡性腫瘤細胞的另一種異常糖基化，我們發現岩藻糖能促進ABP-CM4對白血病細胞的結合與抗癌活性，但是對Aurein 1.2, Buforin IIb 和 BMAP-28m結合乳腺癌細胞及抗癌活性無影響。唾液酸也是影響抗菌肽溶血性的重要分子。本項目首次開展糖基化對抗菌肽選擇性癌細胞的影響與機理的研究，提出糖蛋白和糖脂，特別是唾液酸化糖蛋白和糖脂的重要作用，為在分子水平闡明抗菌肽選擇性殺傷惡性腫瘤細胞機理提出創新性的理論突破，並為設計靶向惡性腫瘤細胞的新型抗癌藥物，提供了重要的理論基礎。
