《MicroRNA-145靶向SOX2調控胃黏膜細胞腸化生的機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由時永全擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MicroRNA-145靶向SOX2調控胃黏膜細胞腸化生的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：時永全
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腸化生是胃癌最重要的癌前病變，胃轉錄因子SOX2的表達降低被認為是腸化生的關鍵因素, 但其機制尚不清楚。前期研究發現miR-145靶向負調控SOX2，其表達在腸化生組織中負相關；而miR-145上游存在多個NF-kB結合位點：提示miR-145/SOX2通路可能受NF-kB調控並對腸化生具有重要調控功能。本項目擬通過原位雜交、免疫組化等方法驗證大規模樣本腸化生組織miR-145同SOX2的相關關係；通過慢病毒載體、siRNA沉默等技術構建miR-145及SOX2的功能獲得缺失模型；通過免疫印跡、PCR等技術檢測腸化生相關分子表達研究miR-145的功能及SOX2對其功能的介導；最後採用染色質免疫共沉澱、DNA凝膠阻滯和報告基因等技術探索NF-kB激活miR-145的機制。本項目旨在闡釋miR-145/SOX2通路在胃黏膜上皮腸化生中的調控作用及受調控機制，為胃癌癌前病變診治提供新策略。
結題摘要
胃黏膜腸化生是胃癌重要的癌前病變，胃特異性轉錄因子SOX2表達下調和腸道特異性轉錄因子CDX2異常表達是胃黏膜腸化生發生發展的關鍵事件，但其上游機制未明。基於前期工作和文獻回顧，我們推測，miRNA可通過多種途徑調控SOX2/CDX2的表達，從而參與膽汁酸誘導的胃黏膜腸化生。 本項目主要研究結果：第一，明確了miR-21靶向SOX2促進腸化生的作用與機制。發現SOX2能夠與CDX2形成複合物並抑制CDX2的轉錄活性，而miR-21能夠靶向抑制SOX2的表達，膽汁酸同時誘導miR-21和CDX2的表達，miR-21通過靶向SOX2釋放CDX2，最終促進胃黏膜腸化生。第二，發現miR-145/miR-143通過靶向MYO6促進胃癌細胞轉移。通過報告基因試驗發現miR-145可靶向SOX2的3’-UTR，但miR-145在胃上皮細胞內卻不能調控SOX2的表達。進一步研究發現，miR-145/miR-143通過共同靶向MYO6增強胃癌細胞的遷移和侵襲能力。第三，明確了FXR/SHP/NF-kB和miR-92a/FOXD1/NF-kB介導膽汁酸對CDX2和腸化生的誘導作用。膽汁酸受體FXR作為轉錄因子直接啟動SHP的表達，而SHP可以促進NF-kB的活性，後者轉錄激活CDX2的表達。膽汁酸可誘導miR-92a的表達，miR-92a靶向抑制FOXD1，從而激活NF-kB，促進CDX2和腸化生標誌分子的表達。第四，發現了MicroRNA-7/NF-kB和cyclophilin B/STAT3/microRNA-520d-5p兩個反饋環路參與幽門螺桿菌對胃黏膜的損傷與致癌作用，提示幽門螺桿菌和膽汁酸下游存在互作，共同促進胃黏膜病變進展。第五，明確了我國西北地區的胃黏膜腸化生危險因素。臨床流行病學調查發現，年齡超過60歲、幽門螺桿菌感染、抽菸、胃癌家族史、高鹽飲食和辛辣飲食是西北地區人群腸化生的相關危險因素。上述結果為闡明胃黏膜腸化生的分子機制和尋找治療靶點提供了理論依據。 課題組共發表學術論文16篇，其中SCI論文7篇。培養博士研究生1名、碩士研究生5名。課題負責人2015年入選國家中青年科技創新領軍人才，2016年入選國家萬人計畫，2017年當選中華醫學會內科學分會委員，2018年當選中華醫學會消化病學分會委員和消化腫瘤協作組組長，並榮獲國之名醫青年新銳。
