《MicroRNA 10a/10b通過調控Insig2參與肝臟膽固醇代謝的機制研究》是依託同濟大學，由薛瑩擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：MicroRNA 10a/10b通過調控Insig2參與肝臟膽固醇代謝的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：薛瑩
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
臨床研究發現，甲狀腺功能減退症往往合併高膽固醇血症，而甲狀腺功能亢進症則經常伴有血膽固醇水平的降低。因此，甲狀腺功能異常疾病可以作為研究膽固醇代謝的特殊模型。近年來microRNA（miRNA）在脂代謝中的作用備受重視。為尋找新的參與膽固醇代謝的miRNA，我們比較了甲狀腺功能正常、亢進和減退患者的血清miRNA表達譜，發現miR-10a/10b的表達差異顯著。後續研究發現，甲狀腺激素能夠上調肝細胞中miR-10a/10b的表達。生物信息學分析提示， miR-10a/10b可能調控膽固醇合成代謝的重要因子——胰島素誘導基因2(Insig2)。 本研究擬通過進一步的細胞實驗和動物實驗，闡明甲狀腺激素調控miR-10a/10b表達的分子機制以及miR-10a/10b通過調控Insig2進而參與肝臟膽固醇代謝的具體通路，從而為脂代謝紊亂相關疾病的治療尋找新的作用靶點。
結題摘要
項目的背景：目前甲狀腺功能異常（甲狀腺功能亢進症和甲狀腺功能減退症）的發病率逐年增加，這類患者往往合併糖脂代謝異常以及心功能的異常，而這些併發症通常會加重病情，並且影響預後。因此，對甲狀腺功能異常患者糖脂代謝異常以及心功能異常發病機制的研究具有臨床套用價值。近年來研究發現，microRNA（miRNA）參與了機體的各種生命活動，不僅在糖脂代謝中發揮著重要作用，而且和很多心臟疾病的發生密切相關。因此，我們推測在甲狀腺功能異常患者中，一些特異的miRNA可能參與了併發症的發生，並有可能成為新的診斷指標以及治療靶點。 主要研究內容：通過檢測甲狀腺功能正常、亢進和減退患者的血清miRNAs表達譜，尋找差異表達miRNAs，重點分析和糖脂代謝及心功能有關的miRNAs。另外還收集了一批正常對照、甲亢、甲亢心臟病患者的血清，用Real-time PCR檢測與心臟功能相關的重要miRNAs的表達，並分析上述血清miRNAs表達與糖脂代謝、甲狀腺激素水平以及心臟形態及功能指標的相關性。我們還構建了甲亢及甲減的小鼠模型。檢測了上述小鼠模型血清及靶器官中miRNAs的表達，並進一步探討了甲狀腺激素調控miR-1a進而影響甲亢及甲減小鼠心臟結構和功能的機制。 重要結果：在甲亢患者中，血清miR-1a的相對表達與血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和游離甲狀腺素（FT4）水平呈顯著正相關，與促甲狀腺激素(TSH)水平則呈顯著負相關。MiR-1a mimics刺激心肌細胞株後發現miR-1a升高，超極化激活環核苷酸門控通道（HCN2）下降，miR-1a inhibitor刺激心肌細胞株後發現miR-1a降低，HCN2升高。 關鍵數據：甲亢患者及小鼠模型中，血清miR-1a均顯著升高。而甲亢心臟病患者血清miR-1a水平則顯著低於甲亢患者。 科學意義：我們發現血清miR-1a的表達不僅和甲狀腺激素水平顯著相關，而且與甲亢患者心臟形態及功能的變化密切相關，因此我們推測miR-1a可能成為臨床上甲亢心臟病診斷的一種新型血清標誌物。此外，甲狀腺激素可能是通過miR-1a調控HCN2表達，從而影響心臟結構和功能的變化。因此，miR-1a調控HCN2的通路也可能成為甲亢心臟病的治療靶點。
