《MiR-145-Mdm2-p53反饋環路在頭頸鱗癌生長中的作用機制》是依託上海交通大學，由張建軍擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：MiR-145-Mdm2-p53反饋環路在頭頸鱗癌生長中的作用機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張建軍
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
癌蛋白MDM2是 p53的一個主要負性調控因子，通過與p53 直接結合抑制p53 轉錄因子活性, 促進p53 泛素化修飾和降解。而Mdm2基因的轉錄反過來也受到p53的調節,二者形成一個負反饋環,以保持正常情況下p53處於低水平狀態，防止細胞發生過度凋亡。我們的研究顯示，在多數頭頸鱗癌組織及細胞系中MDM2出現過表達，引起Mdm2-p53反饋環異常,致使細胞向惡性轉化。結合microRNA表達譜及生物信息學手段，我們觀察到該反饋環的異常很大程度上是由於miR-145的低表達所致，miR-145參與了Mdm2-p53的反饋調節。本研究以頭頸鱗癌為研究對象，探究miR-145在上皮性腫瘤中對Mdm2穩定性的調控作用，深入了解miR-145-Mdm2-p53環路在腫瘤發生髮展過程中的實時變化及其對腫瘤生長的影響，部分闡明該類惡性腫瘤發病機制以及為臨床套用研究提供潛在治療靶點。
結題摘要
（一） miR-143/145-MDM2-p53反饋通路：miR-143/145可以負性調節MDM2基因的表達，MDM2下游的蛋白p53可以促進miR-143/145的轉錄後加工成熟，三者形成簡短的反饋環路：miR-143/145-MDM2-p53；化學及物理因素刺激下，為應對外源性的DNA損傷壓力，miR-143/145-MDM2-p53表現為協同的阻尼振盪；miR-143/145可抑制腫瘤細胞的增殖能力，引起細胞周期阻滯，提高腫瘤細胞對順鉑的敏感性。 （二） PAX4-miR-144/451-ADAMs調控通路：miR-144/451下調與頭頸鱗癌的不良預後顯著相關，miR-144/451顯著抑制腫瘤細胞在肺部的定植；PAX4可以富集在miR-144/451啟動子區並抑制miR-144/451的轉錄；miR-144的靶基因為ADAMTS5；miR-451的靶基因是ADAM10。ADAMTS5與ADAM10介導了miR-144/451對腫瘤細胞的作用；沉默PAX4的表達可抑制腫瘤細胞在肺部的轉移。 （三） miR-143負性調控TLR2基因：結腸癌中TLR2基因異常高表達；TLR2高表達與腫瘤臨床病理分級、淋巴結轉移及不良預後顯著相關；TLR2高表達顯著促進腫瘤細胞的侵襲與轉移；腫瘤樣本中TLR2的高表達與miR-143的低表達顯著相關；miR-143可以負性調控TLR2基因的表達；過表達miR-143可以抑制腫瘤細胞的肺部定植；TLR2部分介導了miR-143對腫瘤細胞的作用。 （四） miR-139負性調控RAP1B基因：結腸癌中miR-139表達顯著下調；miR-139低表達與腫瘤臨床病理分級、病例分期及不良預後顯著相關；miR-139可抑制腫瘤細胞的增殖、克隆形成能力及使細胞周期阻滯在G1期；RAP1B是miR-139的功能性靶基因； RAP1B基因介導miR-139對腫瘤細胞的抑制功能。 （五） NF-kappaB轉錄調控miR-425的表達：在胃癌細胞中，IL-1β可誘導miR-425表達增高；IL-1β也可以同時活化NF-kappaB；miR-425可以負調靶基因PTEN的表達；IL-1β促進NF-kappaB的活化，活化的NF-kappaB促進miR-425的轉錄，表達升高的miR-425進一步負性調控PTEN的表達，最終影響腫瘤細胞的增殖。
