《MiR-145在系統性硬化症皮膚纖維化中的作用及機制研究》是依託中南大學，由左曉霞擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MiR-145在系統性硬化症皮膚纖維化中的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：左曉霞
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
全身多器官進行性纖維化是系統性硬化症高死亡率的主要原因，因此，阻斷TGF-β信號通路誘導的成纖維細胞過度活化將是治療系統性硬化症纖維化的重要靶點。申請者在前期工作中採用miRNA晶片發現，在系統性硬化症患者皮膚組織中，miR-145表達明顯下調；生物信息學分析提示：TGF-β信號通路蛋白基因的3’UTR區含有miR-145的結合位點。但是， miR-145在纖維化疾病中的作用目前尚未見報導。在此基礎上，本研究首先觀察miR-145在博來黴素誘導的纖維化模型皮膚組織中的表達，並採用miRNA基因過表達或沉默技術確定miR-145對纖維化發生的影響；進一步從整體動物和細胞水平研究miR-145對TGF-β信號通路蛋白的表達和活化的影響，確定miR-145調控的靶基因，最後通過螢光素酶報告基因探討miR-145對靶基因的調控機制。開展本研究，將為系統性硬化症抗纖維化治療提供新的思路。
結題摘要
系統性硬化症（Systemic sclerosis, SSc）是一種病因未明的以皮膚、臟器纖維化為主要臨床特徵的自身免疫性疾病。microRNA（miRNA）可通過調控纖維化相關基因的表達而發揮促進或抑制纖維化的作用。本研究旨在通過生物信息學分析，篩選出在SSc纖維化中起重要調節作用的miRNA，並進一步驗證。首先對正常對照者及SSc患者皮膚組織進行miRNA表達譜及生物信息學分析，篩選出可能調控靶基因PPARγ、MMP1的miRNA。在細胞水平探討差異表達的miRNA對纖維化的影響，研究其對PPARγ、MMP1的表達調控作用。構建博來黴素誘導的皮膚纖維化小鼠模型，觀察 miRNA和 PPARγ、MMP1的表達變化。最後探討miR-146b和miR-503在博來黴素所致肺纖維化小鼠肺組織中的表達及其可能的作用機制。結果發現，SSc與正常對照者皮膚組織具有不同的miRNA表達譜，其中miR-130b、miR-202-3p表達上調；MiR-130b、miR-202-3p分別通過調控其靶基因PPARγ、MMP1的表達在SSc中發揮重要的促纖維化作用；在博來黴素誘導的皮膚纖維化小鼠模型中，miR-130b、miR-202-3p表達增加，而PPARγ、MMP1表達下調；在博來黴素誘導肺纖維化小鼠肺組織中miR-146b表達上調，miR-503表達下調，fox03、siah2基因表達下調，而生物信息學預測fox03、siah2可能為miR-146b的靶基因。本研究發現miRNA在SSc纖維化過程中發揮著重要的調控作用，對闡明SSc潛在的發病機制以及尋找該病的生物標誌物具有重要價值。
