《MiR-126在端粒功能障礙小鼠造血幹細胞衰老中的作用》是依託杭州師範大學，由汪虎擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：MiR-126在端粒功能障礙小鼠造血幹細胞衰老中的作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：汪虎
- 依託單位：杭州師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
端粒與人類衰老和多種退行性疾病有關，包括骨髓衰竭性疾病。microRNA參與的調控網路在衰老和骨髓衰竭性疾病過程中發揮重要的作用。最新研究表明，microRNA信號通路參與造血幹細胞（HSC）的穩態維持和再生。在端粒功能障礙引起骨髓造血衰竭的過程中，microRNA調控通路的作用還不清楚。在前期研究中,我們利用microRNA晶片發現端粒功能障礙小鼠HSC中miR-126過表達，這可能是導致端粒功能障礙HSC功能下降的因素之一。本項目擬利用端粒酶和miR-126雙基因敲除小鼠，研究miR-126缺失對HSC穩態維持和衰老的影響；並進一步確定miR-126在HSC中的靶基因。本研究對於闡明miR-126 參與HSC衰老的分子機制有重要的科學意義，且深化認識microRNA在衰老和衰老相關疾病中的作用。研究成果將有助於開發治療骨髓衰竭性疾病的小分子藥物，為防治骨髓衰竭性疾病和老年醫學提供證據。
結題摘要
本項目利用端粒敲除和miR-126敲除小鼠模型，以造血幹細胞為對象，探索miR-126在造血幹細胞衰老中所起的作用。造血幹細胞（HSC）衰老的功能調控研究一直以來都是國際生物醫學與衰老領域的研究熱點。HSC面對各種應激的生物學反應以及命運選擇更是有著極其重要的意義和研究價值。在損傷因素的誘導下，HSC的不良調控可以引發多種血液疾病，甚至增加血液系統惡性腫瘤的發生。深入了解和闡明HSC在應激下的生物學反應可以給血液疾病的臨床診斷和治療提供新的策略。 目前，已經有報導證明了miR-126在維持基因組穩定，抑制腫瘤發生等方面發揮了極其重要的作用。但是miR-126在HSC的功能調節，特別是應激狀態下的命運決定中是否也具有不可替代的生物學作用一直不甚清楚。我們利用miR-126敲除的小鼠，對其HSC在造血壓力，電離輻射誘導的DNA損傷以及衰老過程中的調控機製做了深入的探索和研究。研究成果揭示了，miR-126在端粒依賴的HSC衰老和骨髓衰竭中起重要的調節作用，發現miR-126的缺失將加速HSC的衰老。miR-126的缺失對於年輕和年老狀態的HSC的影響是不一樣的，我們發現miR-126的缺失提高了年輕HSC的自我更新功能；而在年老狀態時，miR-126的缺失將削弱HSC的功能。另外，我們還研究了端粒功能障礙下miR-10b的功能和衰老相關基因SIRT6在HSC功能維持中的作用，及其與骨髓衰竭性疾病的關聯。這些分子都影響幹細胞衰老和組織器官再生（Cell Stem Cell 2016 第一及共同通訊作者）。這些研究表明DNA損傷反應和幹細胞代謝紊亂之間存在緊密聯繫，為從整體水平了解衰老的本質提供了新的視野。在理論上闡釋端粒調控幹細胞衰老的重要生物學基礎；在技術方法上將為其它組織幹細胞研究引領新的方向，提供新的分子靶點及可以借鑑的新方法新技術；在套用策略上將探索骨髓衰竭性疾病的治療性分子靶點。基於研究成果所發表的高水平學術論文和項目研究過程中人才培養情況均超額完成了預期目標。
