端粒和mTOR信號通路對小腸幹細胞衰老的作用機理

《端粒和mTOR信號通路對小腸幹細胞衰老的作用機理》是依託浙江大學，由宋章法擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：端粒和mTOR信號通路對小腸幹細胞衰老的作用機理
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：宋章法
• 項目類別：面上項目

項目摘要

端粒與人類衰老和衰老相關性疾病有關，包括小腸功能障礙。成體幹細胞的衰老與組織器官的衰老及功能障礙密切相關。目前已知端粒功能障礙可以引起小腸幹細胞（ISC）的衰老及功能障礙，包括小腸幹細胞的分化、自我更新能力及穩態的維持。雷帕黴素靶蛋白（mTOR）信號通路參與小腸幹細胞（ISC）的穩態維持和再生。在端粒功能障礙（telomere dysfunction）引起小腸功能障礙的過程中，mTOR信號通路如何調節小腸幹細胞的穩態還不清楚。本項目圍繞端粒與ISC衰老，以mTOR信號通路為切入點，利用基因敲除小鼠模型和化學方法，上調或抑制mTOR信號通路的活性，揭示mTOR在端粒功能障礙引起ISC衰老及功能障礙的分子調控機制。並進一步在臨床病例中驗證，探索規律，闡明mTOR信號通路在小腸幹細胞衰老及功能障礙中的作用。為靶向調控小腸幹細胞的衰老提供實驗證據。

結題摘要

本課題圍繞端粒、衰老、mTOR 以及炎症腫瘤等開展研究，利用調控mTor 的信號通路研究端粒功能障礙小鼠中小腸幹細胞衰老，以及小腸幹細胞所在的niche潘氏細胞的變化，同時研究了端粒以及端粒缺陷和DNA損傷相關蛋白在腸道腫瘤中的作用及機制。研究發現下調mTOR信號通路增加了小腸幹細胞的數量以及潘氏細胞的數量，但是沒有改變小腸幹細胞的功能。發現了端粒與腸道腫瘤密切相關，端粒越短腫瘤分期越晚，而且與腫瘤的預後密切先關即端粒越短預後越差。發現了端粒缺陷和DNA損傷相關蛋白可以預測大腸癌肝轉移的發生並且與腸癌預後密切相關，提示該蛋白可以作為預測腸癌肝轉移的有力標誌物，提高該蛋白促進了結腸癌細胞的遷移能力。這些結果為進一步轉化到臨床套用提供了實驗依據。