Merlin/FoxM1信號軸在PanIN惡性轉化中的作用及機制

《Merlin/FoxM1信號軸在PanIN惡性轉化中的作用及機制》是依託同濟大學，由權明擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：Merlin/FoxM1信號軸在PanIN惡性轉化中的作用及機制
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：權明
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

胰腺癌發生髮展過程中的關鍵信號通路，尤其是PanIN（胰腺導管內瘤變）向胰腺癌轉化的具體機制尚不清楚，而PanIN特別是低級別病變在40歲以上中老年人群中普遍存在。因此，探索PanIN惡性轉化的具體機制尤為重要。前期研究提示FoxM1在PanIN向胰腺癌轉化的過程中表達差異顯著，轉基因動物模型證實敲除FoxM1的表達可延緩PanIN形成侵襲性胰腺癌；隨後研究發現抑癌基因Merlin在胰腺癌低表達，且可調控FoxM1的表達。本課題擬深入分析Merlin在胰腺癌低表達或者缺失表達的遺傳學及表觀遺傳學機制，明確Merlin調控FoxM1表達的具體機制，通過轉基因動物模型分析驗證Merlin/FoxM1信號軸在PanIN惡性轉化以及胰腺癌發生髮展的作用。以期加深對Merlin抑癌功能的認知，發現潛在的預測PanIN惡性轉化的分子標誌事件，為胰腺癌早期病變的預防及診治提供新思路。

結題摘要

胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，其發病隱匿，病程進展迅速，且缺乏有效的治療手段，預後極差。而胰腺癌發生髮展過程中的具體分子機制尚不清楚。既往研究提示FoxM1在PanIN向胰腺癌惡性轉化的過程中表達差異顯著，轉基因動物模型證實敲除FoxM1的表達可延緩PanIN形成侵襲性胰腺癌；隨後研究發現抑癌基因Merlin在胰腺癌低表達，且可調控FoxM1的表達。本課題在既往研究基礎上深入分析Merlin在胰腺癌低表達或者缺失表達的遺傳學及表觀遺傳學機制，明確Merlin調控FoxM1表達的具體機制，通過模式動物闡明Merlin/FoxM1信號軸在胰腺癌發生髮展的作用。以期加深對Merlin抑癌功能的認知，為胰腺癌早期病變的預防及診治提供新思路。 本項目在既往研究以及預實驗基礎上，採用經典的分子生物學和模式動物等方法，主要獲得以下研究結果：1、Merlin在人胰腺癌及胰腺癌細胞系中低表達，且與腫瘤T分期、淋巴結轉移以及腫瘤分化呈負相關；2、功能研究發現過表達Merlin可抑制胰腺癌細胞的體內外生長、侵襲及轉移；3、Merlin可抑制Wnt/β-Catenin信號通路下游靶基因的表達，以及β-Catenin蛋白的核表達，而過表達FoxM1可減弱Merlin對Wnt/β-Catenin信號通路的抑制效應；4、進一步機制研究發現，Merlin可通過泛素化影響FoxM1蛋白的穩定性，進而抑制β-Catenin的核轉位。 本項目首次定義了Merlin-FoxM1信號軸，闡明Merlin通過泛素化作用影響FoxM1蛋白的穩定性，進而抑制β-Catenin的核轉位，通過負性調控Wnt/β-Catenin信號通路抑制胰腺癌的進展。