MeCP2-PTEN調控神經幹細胞增殖分化影響孤獨症發生的分子機制

《MeCP2-PTEN調控神經幹細胞增殖分化影響孤獨症發生的分子機制》是依託復旦大學，由周文浩擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：MeCP2-PTEN調控神經幹細胞增殖分化影響孤獨症發生的分子機制
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：周文浩

項目摘要

孤獨症嚴重影響青少年情感和智力發育。既往在孤獨症人群中發現MeCP2基因拷貝數增加，MeCP2基因突變小鼠具有孤獨症表型，證實MeCP2參與孤獨症的發生，但機制未明。PTEN參與神經幹細胞增殖分化的調控，本課題組前期研究發現，抑制MeCP2降低PTEN表達，推測調控神經幹細胞增殖分化可能是MeCP2參與孤獨症發生的機制。本研究以中樞神經系統MeCP2和PTEN條件性敲除小鼠、MeCP2過表達小鼠為研究對象，採用體內和體外實驗，1.確定MeCP2通過調控miR-137對PTEN表達的調節作用；2.研究MeCP2、miR-137與PTEN對神經幹細胞增殖分化的影響；3.探索通過調控miR-137、PTEN水平是否能夠改善孤獨症小鼠模型的疾病表型。通過研究，從調控神經幹細胞增殖分化的角度，闡明MeCP2、PTEN在孤獨症發生中的作用，揭示MeCP2在孤獨症發病中的機制，為孤獨症干預提供新的思路。

結題摘要

早前研究發現甲基化CpG結合蛋白MeCP2在抑制基因表達中有重要作用。MeCP2突變會導致瑞特綜合徵和孤獨症。腫瘤抑制基因PTEN在腫瘤和孤獨症中發現突變。早前研究發現MeCP2和PTEN蛋白均在大腦發育中有重要作用。在本課題研究中，我們發現MeCP2和PTEN蛋白可以通過microRNA 相互作用。敲減MeCP2可以導致microRNA-137的上調，而microRNAs-137的高表達可以進而抑制了PTEN的表達，因此敲減MeCP2時PTEN表達降低。另外，我們發現在PTEN敲除的會導致CREB Ser133位的磷酸化，而Ser133的磷酸化會增加microRNA-132的表達。miR-132通過結合MeCP2 mRNA的3’UTR，抑制MeCP2的表達。通過本研究，我們發現兩個與疾病相關的關鍵基因MeCP2和PTEN通過不同的機制相互作用，為今後研究在不同疾病中研究某個關鍵基因的突變導致其他重要基因的變化，從而導致不同的結果，提供新的思路。