《MUC1在產後乳腺退化中的作用及其與TNBC發病的關係研究》是依託上海交通大學，由黃雷擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MUC1在產後乳腺退化中的作用及其與TNBC發病的關係研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：黃雷
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
多項研究表明，女性的生育狀況，尤其是產後乳腺退化與三陰性乳腺癌(TNBCs)的發病密切相關。產後乳腺退化越徹底, TNBCs發病風險越低。申請人長期致力於MUC1在乳腺癌發病中的作用機制研究，獲得系列發現。尤其是，我們近期基於小鼠模型的研究發現, 粘蛋白MUC1表達延遲小鼠產後乳腺退化的現象。本項目擬在上述重要發現的基礎上，利用MUC1轉基因小鼠模型和基因敲除小鼠模型以及三陰性乳腺癌TA2小鼠，結合臨床樣本，深入研究MUC1對小鼠產後乳腺退化的影響和作用機制，闡明MUC1延遲產後乳腺退化與乳腺癌發病的關係，揭示在產後乳腺退化早期抑制MUC1表達對乳腺癌防治中的作用。該研究將揭示產後乳腺退化過程與乳腺癌發病相關性的新的分子機理，為MUC1用於臨床乳腺癌的早期預防提供實驗依據，並可望為MUC1陽性的三陰性乳腺癌的早期預防及診斷開闢新的途徑。
結題摘要
女性產後乳腺退化微環境與乳腺癌的發病及預後存在密切關係。MUC1在泌乳和產後乳腺退化早期的乳腺組織中高表達，本項目圍繞“MUC1在產後乳腺退化及乳腺癌早期發生的作用和機制”進行研究，主要包括兩方面內容。首先，利用MMTV-GFP-hMUC1-CD轉基因和MUC1敲除小鼠模型，對MUC1在產後乳腺退化過程中的作用進行研究，發現MUC1表達延遲產後乳腺退化，揭示MUC1-CD上調p50激活NF-kB信號通路、促進腫瘤相關M2巨噬細胞在乳腺組織中浸潤，從而改變微環境，誘導小鼠乳腺組織不典型增生的癌前病變表型；進一步利用乳腺癌亞型數據集分析證明MUC1與p50的表達在LuminalA/B型乳腺癌中呈正相關，提示其在產後乳腺癌發生髮展中的可能作用。其次，基於MUC1與臨床乳腺癌不同分型的相關研究發現，在HER2陽性乳腺癌亞型中，MUC1表達與患者生存率降低密切相關。利用MUC1CD+/Her2+雙轉基因小鼠模型和MUC1ko/Her2+小鼠模型研究，揭示了MUC1在HER2陽性乳腺癌中導致發病頻率升高的促癌作用。機制研究發現，MUC1通過誘導Her2/Egfr二聚化而激活Her2信號通路，使乳腺癌幹細胞擴增；進一步對小鼠乳腺癌組織進行基因晶片分析，發現多個與代謝相關的信號通路變化，提示MUC1激活Her2信號通路、改變細胞代謝模式的作用機制。進一步用GEO數據集和臨床樣本分析發現，MUC1 相關TCA代謝基因的下調與HER2+乳腺癌患者生存期降低呈正相關，提示該機制在HER2+乳腺癌中的套用前景。總之，本項目闡明了MUC1在產後乳腺癌發生中的作用和機制，表明在產後乳腺退化過程中靶向抑制MUC1-CD的治療可以預防產後乳腺癌發生，具有重要的臨床套用價值。同時，提示MUC1作為乳腺癌中可作為新的分型標誌物，為高表達MUC1乳腺癌患者的臨床診斷、預後提供了新的、更精細的思路和方案。
