《MTRR基因Ile22Met多態性在胃癌細胞中的功能研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由袁利娟擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：MTRR基因Ile22Met多態性在胃癌細胞中的功能研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：袁利娟
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
甲硫氨酸合成酶還原酶（MTRR）是葉酸代謝途徑中關建酶之一。葉酸代謝途徑的損壞會影響核DNA和線粒體DNA的甲基化。細胞核或者線粒體DNA改變，會引起線粒體功能紊亂，進而引發複雜的細胞重新編程促進腫瘤的形成和生長。本項目組前期研究發現MTRR Ile22Met與胃癌發病風險相關。但至今為止未見文獻報導MTRR Ile22Met多態性在胃癌中的功能研究。本項目組基於以往在胃癌研究方面的研究基礎和經驗，擬進行以下研究：（1）通過檢測胃癌臨床組織標本MTRR表達水平（蛋白、RNA表達水平），驗證MTRR Ile22Met 多態性在胃癌發生和發展過程中的功能；（2）通過建立MTRR Ile22（野生型）、Met22（突變體型）細胞系，明確MTRR Ile22Met多態性對細胞生物學行為的影響；（3）探索MTRR Ile22Met多態性對於細胞線粒體DNA穩定性的影響，並探討由此引發的胃癌發病機制。
結題摘要
甲硫氨酸合成酶還原酶（MTRR）是葉酸代謝途徑中關建酶之一。葉酸代謝途徑的損壞會影響基因組DNA的甲基化。細胞核或者線粒體DNA改變，會引起代謝功能紊亂，進而引發複雜的細胞重新編程促進腫瘤的形成和生長。在本研究中，（1）抑制MTRR基因表達，可促進胃癌細胞凋亡，並抑制胃癌細胞增殖。(2)同時RRBS和代謝組學研究發現，抑制MTRR基因表達可引起基因組DNA甲基化水平升高，葉酸、B族維生素、嘌呤、嘧啶和甲硫氨酸等代謝物水平發生顯著改變，並引起相應代謝通路改變。（3）MTRR過表達和 Met22多態性，對胃癌細胞生物學活性無顯著影響。（4）通過包含MTRR基因在內的3個葉酸代謝關鍵基因的7個SNP位點，在1437例人群（其中胃癌患者人數681例，對照組人數756例）中，與胃癌發病風險和患者預後的相關性分析，發現MTRR、MTHFR和MTR基因多態性與胃癌發病風險和胃癌患者預後具有顯著相關性。其中，MTRR基因多態性位點rs1532268與胃癌發病風險顯著相關（P＜0.05）,該位點多態性可增加胃癌發病風險。多種遺傳模型分析發現，MTHFR基因多態性位點rs1801133，與胃癌發病風險顯著相關（P＜0.05），可增加胃癌發病風險。在＜55歲人群中，該多態性位點rs1801133與胃癌發病風險相關（P＜0.05），可增加胃癌發病風險。在≥55歲人群中， MTR基因多態性位點rs1805087與胃癌發病風險顯著相關（P＜0.05），但可降低胃癌發病風險。在男性人群（n=1015）中，MTR基因多態性位點rs1805087與胃癌發病風險顯著相關（P＜0.05），可顯著降低胃癌發病風險。（5）MTHFR基因多態性位點rs2274976，1801133；MTRR基因多態性位點rs1532268；MTR基因多態性位點rs1805087與胃癌患者總生存期顯著相關（p＜0.05）。這些位點與胃癌患者無進展存期相關（p＜0.05）。該研究結果揭示，葉酸代謝途徑關鍵酶基因MTRR、MTR、MTHFR基因多態性與胃癌發病風險和患者預後相關。抑制MTRR基因表達，可導致胃癌細胞基因組DNA甲基化水平升高，維生素B1代謝異常，進而抑制胃癌細胞增殖、促進胃癌細胞凋亡。進一步證明了葉酸以及B族維生素代謝在胃癌發生以及進展的重要作用。
