《MSY組合分子特徵與Y染色體連鎖生精障礙的相關性研究》是依託四川大學，由楊元擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MSY組合分子特徵與Y染色體連鎖生精障礙的相關性研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊元
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
生精障礙是一類多基因的複雜遺傳病，Y染色體男性特異性區域（MSY）集中了11個精子生成相關的基因（家族），該區域高發的結構突變很可能引起Y染色體連鎖生精障礙。本課題組前期利用MSY區域18個多態位點分型，將Y染色體分為15種單倍組，通過比較不同生精表型群體Y單倍組分布特點，首次證實生精障礙的易感性/嚴重程度與Y染色體遺傳背景存在著密切的關係，為深入研究Y染色體連鎖生精障礙的分子遺傳基礎提供了新的線索。該課題擬進一步以不同生精表型為研究對象，採用螢光定量PCR技術對MSY區域內重要的生精相關基因家族TSPY、RBMY1與DAZ基因拷貝數進行分析，將Y染色體生殖遺傳背景具體化為Y染色體單倍組、3個基因家族基因劑量單倍型與MSY缺失共同構成的Y染色體MSY組合分子特徵，以探討其與Y連鎖生精障礙的相關性。該研究將有助於推動男性不育的病因診斷與治療。
結題摘要
Y染色體具有高突變率的特點，因此一直是男性不育遺傳病因研究的主要對象。Y染色體的高突變率主要源於該染色體上存在著3個結構高變區，其中坐落於Y染色體男性特異性區域（MSY）的高變區AZF與DYZ5位點中存在著DAZ、RBMY1及TSPY1等重要的生精相關基因家族。本課題旨在研究DAZ、RBMY及TSPY1基因拷貝數變異（CNV）的特點及Y染色體多位點組合分子特徵對精子發生及生精障礙的影響。該研究首先①對AZFc部分缺失男性DAZ基因兩個常染色體祖基因DAZL與BOULE共15個變異位點進行了分析，結果提示DAZL與BOULE基因的變異對AZFc部分缺失生精表型無顯著影響，這為著重分析Y染色體結構突變對生精障礙的影響提供了進一步的依據；②在對AZFc結構突變的研究中，我們證實了7種AZFc結構重排類型與5種DAZ-CDY1-BPY2拷貝數缺失突變單倍型，其中單純的gr/gr缺失重排類型與DAZ1/DAZ2+CDY1a or CDY1b的缺失單倍型顯著更常見於生精障礙患者。結合Y染色體單倍組分層研究，Y單倍組C與DE男性發生上述缺失表現出顯著的生精障礙風險。同時，我們首次證實了Y單倍組Q1男性DAZ3/DAZ4+CDY1b的缺失與生精障礙的發生無關；③針對TSPY1生精效應的研究，發現正常生精男性的TSPY1拷貝數與精子密度/精子總數呈顯著正相關，提示TSPY1拷貝數變異是影響生精效率的重要因素之一；TSPY1拷貝數低於21或高於54的男性罹患生精障礙的風險較之其他男性提高了約1倍。過高或過低TSPY1拷貝數男性的精子產量顯著低於拷貝數居於21~54之間的男性，提示極端的拷貝數顯著增加了個體發生生精障礙的風險；在gr/gr缺失攜帶者中分析TSPY1拷貝數變異的生精效應，結果提示極端的TSPY1拷貝數可以進一步削弱gr/gr缺失攜帶者的生精能力。這些發現提示：TSPY1拷貝數變異是一個獨立的能顯著影響生精效率的重要遺傳因素；提示極端的TSPY1拷貝數（≤20或≥55）是生精障礙的高風險因子；證實由Y染色體單倍組-TSPY1-DAZ拷貝數變異構成的MSY組成分子特徵能更準確地反映Y連鎖生精障礙的發生風險。我們在MSY區域的深度研究，展現了一個較為全面的生精障礙相關的Y染色體結構突變譜，深化了我們對生精障礙Y連鎖病因的認識，對生精障礙的病因診斷及治療具有重要的理論與臨床意義。
