《MSC-L的抗腫瘤基質細胞作用及其抑癌功效的研究》是依託浙江大學，由范偉民擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MSC-L的抗腫瘤基質細胞作用及其抑癌功效的研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：范偉民
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤基質細胞在腫瘤發生髮展中起重要作用，其可為腫瘤提供合適的微環境。已知間充質幹細胞可特異趨化到腫瘤組織，轉化為腫瘤相關成纖維細胞及血管周細胞（pericyte），從而成為腫瘤基質細胞的重要來源。LIGHT是腫瘤壞死因子TNF家族成員之一，有很強的免疫刺激作用。我們先前已證明將LIGHT轉入MSCs（MSCs-LIGHT,簡稱MSC-L）能有效抑制腫瘤生長。進一步研究發現相對於MSCs，MSC-L在裸鼠體內可形成骨樣組織，而在免疫功能正常的同系小鼠卻未見類似結構，提示MSC-L可能通過LIGHT產生抗MSCs的免疫效應而干擾腫瘤生長。因此，我們將結合MSC-L的抗腫瘤效應和MSCs在腫瘤基質形成中所起的重要作用，探討並證明MSC-L除了可以通過介導抗腫瘤細胞的免疫外，MSC-L也可能通過破壞腫瘤基質細胞而控制腫瘤。這提示了MSC-L具有潛在的腫瘤生物治療作用，並為臨床腫瘤治療提供新思路。
結題摘要
間充質幹細胞(MSCs)作為骨髓中兩大主要的幹細胞類群之一，能夠積極參與造血調控，並具有很強的自我增殖和多分化潛能。最初發現MSCs可向炎症組織特異性趨化，而腫瘤組織則被認為是一種無法痊癒的慢性炎症，因此有研究提示MSCs可大量向腫瘤組織特異性趨化, 甚至可轉變成為腫瘤相關成纖維細胞而促進腫瘤發展。 本項目前期研究將具有很強的免疫刺激作用的腫瘤壞死因子超家族成員LIGHT基因轉入MSCs，成功觀察到MSC-LIGHT可以將LIGHT輸送到腫瘤組織，通過逆轉免疫抑制性腫瘤微環境而打破宿主對腫瘤免疫耐受。MSCs超強的腫瘤趨化能力和LIGHT的免疫刺激作用相結合，不僅可以激活宿主對腫瘤細胞的免疫，還可以激活對腫瘤間質細胞的免疫反應，以預防性和治療性兩種途徑有效控制腫瘤發展，其中CD4+ T細胞在誘導階段起重要作用，而CD8+ T細胞在效應階段很關鍵。在前期研究的基礎上，後期研究發現不需要依賴外源性引進LIGHT基因對MSCs進行改造，MSCs自身遠距離輸體也能夠起到有效的抑制腫瘤的效果，改變了MSCs被認為是促進腫瘤的生長和轉移的傳統理論，在套用上可以有效避開導入外源基因而帶來的臨床不安全性和不確定性，使MSCs自身的抗腫瘤的效應得到開發和套用得到更好的最佳化。該部分研究以小鼠乳腺癌細胞4T1為腫瘤模型，共同注射MSCs和4T1能夠促進4T1的生長，遠距離注射MSCs卻可以抑制4T1的生長。研究發現遠距離注射MSCs能夠減少小鼠體內的髓性來源的免疫抑制細胞的積累，增加機體促炎細胞因子的分泌，如干擾素，腫瘤壞死因子，toll樣受體TLR-3和TLR-4。這些因素的增加，導致了機體T淋巴細胞的積累和活化，從而加強了機體對於腫瘤的免疫，抑制腫瘤的生長。本研究首次在免疫正常的BALB/c小鼠背景下，以鼠源乳腺癌4T1細胞和大腸癌CT26.WT細胞發現了MSCs的抑瘤現象，又通過無胸腺免疫缺陷裸鼠的免疫重建模型，以人源乳腺癌BCap37細胞驗證了T淋巴細胞的積累和活化是該現象的重要機制。 本研究的發現能夠更加清晰地闡釋MSCs的生物免疫調節機制，有利於MSCs的臨床轉化和腫瘤治療。
