《MD-1對心力衰竭小鼠室性心律失常的影響及其機制研究》是依託武漢大學，由黃鶴擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MD-1對心力衰竭小鼠室性心律失常的影響及其機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：黃鶴
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
室性心律失常是心力衰竭（心衰）患者猝死的主要原因。組織重構和電重構是心衰後室性心律失常發生的關鍵機制。Toll樣受體4（TLR4）信號轉導通路在心臟組織重構和電重構中具有重要調節作用。髓樣分化蛋白-1（MD-1）是脂類識別家族成員之一，通過與TLR4同源分子RP105形成複合物而負性調節TLR4信號轉導通路。我們的前期研究發現，心衰心臟組織中MD-1表達顯著降低，MD-1基因敲除惡化壓力負荷誘導的心臟重構，而心臟特異性MD-1過表達則呈現相反表型，提示MD-1可能對心衰後室性心律失常有重要調控作用。然而，目前尚無研究報導MD-1對心衰後室性心律失常的影響。本項目擬運用MD-1基因敲除小鼠和心臟特異性MD-1轉基因小鼠，通過電生理研究、組織形態學研究和分子生物學研究，闡明MD-1對心衰後室性心律失常的影響，並從電重構和組織重構的角度探討其機制，以期發現防治心衰後室性心律失常的新靶點。
結題摘要
室性心律失常是心力衰竭（心衰）患者猝死的主要原因。組織重構和電重構是心衰後室性心律失常發生的關鍵機制。心衰心臟組織中MD-1表達顯著降低，MD-1基因敲除惡化壓力負荷誘導的心臟重構，而心臟特異性MD-1過表達則呈現相反表型，提示MD-1可能對心衰後室性心律失常有重要調控作用。然而，MD-1在其中機制尚不明確。本項目主要內容包括：（1）採用MD-1基因敲除小鼠、心臟特異性MD-1轉基因小鼠和野生型小鼠，通過主動脈縮窄術（Aortic Banding, AB）建立小鼠心衰模型，觀察MD-1 對心衰後心臟組織重構的影響。結果顯示：與野生型小鼠相比，MD-1敲除加重了小鼠心衰後心功能的惡化以及心肌肥厚和纖維化，而MD1過表達小鼠則呈現相反效應。（2）套用MD-1基因敲除小鼠，建立心衰模型，通過在體心臟電生理研究、離體心臟電生理研究和心肌細胞電生理研究，探討MD-1對心衰後心臟電重構和室性心律失常發生的影響。結果顯示：MD1基因敲除促進心臟復極化延長和舒張期SR鈣滲漏，從而增加左室電生理不穩定性，這與鉀、鈉通道蛋白和鈣調蛋白的變化相關。（3）套用MD-1基因敲除小鼠和心臟特異性MD-1轉基因小鼠，建立心衰模型，通過分子生物學研究，闡明MD-1影響心臟組織重構和電重構的分子機制。結果顯示：MD1可調控TLR4及其下游的MEK-ERK1/2和NF-κB信號通路、AKT信號通路，以及CaMKII信號通路進而調節心肌肥厚、心肌細胞離子通道和心肌鈣處理蛋白，從而影響心衰後心室組織重構和電重構。本項目研究結果提示MD1通過調控TLR4及其下游的MEK-ERK1/2和NF-κB信號通路、AKT信號通路，以及CaMKII信號通路，從而影響心臟重構的發生髮展，這為深入認識心衰後心臟重構提供了理論依據，也為臨床防治心衰後心臟重構和室性心律失常提供了新靶點。
