ALK7對心力衰竭小鼠室性心律失常的影響及其機制研究

《ALK7對心力衰竭小鼠室性心律失常的影響及其機制研究》是依託武漢大學，由唐艷紅擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：ALK7對心力衰竭小鼠室性心律失常的影響及其機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：唐艷紅
• 依託單位：武漢大學

項目摘要

室性心律失常是心力衰竭（心衰）患者猝死的主要原因。細胞內信號轉導通路介導的組織重構和電重構是心衰後室性心律失常的重要發生機制。激活素受體樣激酶7（ALK7）是轉換生長因子-β（TGF-β）超家族I型受體，可調控下游多個信號通路。我們的前期研究結果發現，ALK7基因敲除小鼠較野生型小鼠心室肌細胞IK1和Ito電流明顯減低，室性心律失常易感性顯著增加；在壓力負荷誘導的小鼠心衰模型上進一步研究發現，ALK7基因敲除小鼠較野生型小鼠心室組織重構更明顯，提示ALK7 可能對室性心律失常有重要調控作用。然而，目前尚無ALK7對心衰後室性心律失常的影響及其機制的研究報導。本項目擬運用ALK7基因敲除小鼠和心臟特異性ALK7轉基因小鼠研究ALK7對心衰後室性心律失常的影響，並從電重構和組織重構的角度探討其作用機制，以期發現防治心衰後室性心律失常的新靶點。

結題摘要

心力衰竭（心衰）常合併各種類型室性心律失常，心衰後室性心律失常發生機制至今尚未完全明確，闡明心衰後室性心律失常發生機制，尋找防治心衰後室性心律失常的新靶點具有重要的理論和臨床意義。激活素受體樣激酶7（Activin receptor-like kinase 7，ALK7）是一種轉換生長因子-β（TGF-β）超家族I型受體，在組織發育、內分泌紊亂、肥胖和腫瘤發生中發揮重要調節作用。然而，ALK7在心血管疾病中的研究，特別是心律失常中的研究，目前國內外尚無報導。為明確ALK7對心衰後室性心律失常的影響；闡明ALK7影響心衰後室性心律失常的具體機制，為臨床防治心衰後室性心律失常提供實驗室工作基礎。以ALK7敲除小鼠、心臟特異性ALK7轉基因小鼠和野生型小鼠為研究對象，進行了主動脈縮窄術後，採用病理分析、超聲心動圖測量、血液動力學測量和RT-PCR，Western blot方法評估心臟肥大及心功能情況；採用遙測心電圖記錄技術、離體心臟電生理技術、單細胞膜片鉗技術，觀察ALK缺失對心臟電生理的影響。結果：ALK7在擴心病患者心臟及主動脈縮窄術（AB術）後小鼠心臟中表達降低；組織學分析、心肌肥厚標誌物的表達、心臟彩超結果提示ALK7缺陷加重壓力負荷誘導的心肌肥厚，而ALK7過表達可以減輕長期壓力負荷引起的心肌肥厚； ALK7抑制MEK-ERK1/2和Smad2/3信號通路，在壓力負荷誘導的心肌重構中，MEK-ERK1/2信號的失活可以緩解ALK7缺陷的不利影響。ALK7-/-小鼠心房復極時間增加、竇房結功能降低、房性心律失常誘發率增加、離體心臟的心室動作電位時程延長、離體心臟的室性心動過速誘發率升高、心室肌細胞外向K+電流密度減低； ALK7基因缺失抑制了心肌細胞Kv4.2和KCHIP2的表達。結論 ALK7是一種通過抑制MEK-ERK1/2信號傳導而引起的心臟病理性肥厚的新型負調節因子；ALK7 在心室肌細胞中的表達對復極 K+電流的維持十分重要，該基因的缺失為室性心律失常的觸發提供條件。