MCT-1 作為瀰漫性大B細胞淋巴瘤治療靶點及機制研究

《MCT-1 作為瀰漫性大B細胞淋巴瘤治療靶點及機制研究》是依託同濟大學，由戴博傑擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：MCT-1 作為瀰漫性大B細胞淋巴瘤治療靶點及機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：戴博傑
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

癌基因MCT-1 (Multiple copies in T-cell lymphoma-1)與淋巴瘤的發病密切相關。體外實驗顯示，MCT-1具有抑制細胞凋亡，提高細胞增殖和促進血管生成等多方面的功能，但是，尚未通過體內實驗證實。本研究將建立 MCT-1轉基因小鼠模型，並用該模型研究MCT-1在淋巴瘤發病中的作用和分子機制。同時，利用RIP-CHIP技術系統研究MCT-1在瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）中翻譯水平上的調控。此外，我們最近的實驗結果表明，MCT-1在人類絕大多數的DLBCL中高表達，基因敲除掉MCT-1誘導了細胞凋亡。這提示MCT-1可能是DLBCL新的治療靶點。本研究將設計MCT-1特異的抑制劑來阻斷MCT-1的功能，然後利用細胞和小鼠腫瘤異體移植模型探討其對DLBCL的治療效果和毒副作用。我們的研究結果將為DLBCL的治療提供重要的理論依據和新的有效途徑。

結題摘要

瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）惡性度高，目前尚不可治癒。因此，尋找新的更有效的治療靶點和藥物是DLBCL研究領域的熱點。MCT-1(Multiple copies in T-cell lymphoma-1)是一種在T淋巴瘤細胞中發現的癌基因並且在絕大多數DLBCL細胞中高表達，與DLBCL發病有密切關係。有文獻表明PKC抑制劑能抑制DLBCL的生長，但PKC與MCT-1之間的關係在DLBCL中的作用尚無報導，本研究旨在探討在DLBCL中MCT-1與PKC之間的關係。首先，我們套用siRNA技術干擾了PKC後發現MCT-1的mRNA和蛋白質表達在DLBCL細胞系SUDHL-4、NUDUL-1以及OCI-LY8細胞中是明顯下調的。我們通過pan-PKC的抑制劑Sotrastaurin（SOT）探討其在DLBCL中對PKC以及MCT-1表達的影響，我們發現SOT能明顯抑制SUDHL-4、NUDUL-1以及OCI-LY8這三種細胞的增殖；此外我們也發現，SOT能明顯促進這三種細胞的凋亡；細胞經過SOT處理後，其線粒體膜電位是明顯下降的。機制研究結果顯示: 與對照組對比，經SOT處理後的活化的Caspase 3和活化的Caspase 8的表達水平明顯上升，總的Caspase 9表達水平降低，而活化的Caspase 9則升高。其中MCT-1、PKC和磷酸化的AKT經過SOT處理後的表達水平相較於對照組明顯下降。由此可知，經SOT處理後，DLBCL細胞中其MCT-1的表達是明顯降低的，且這種下調很有可能是通過激活經典的caspase凋亡通路以及下調AKT的活化通路完成的。動物體內成瘤實驗表明：SOT能明顯抑制裸鼠腫瘤的增長。結論：PKC抑制劑是通過降低癌基因MCT-1的表達從而抑制DLBCL的生長，我們的研究為DLBCL的治療提供了重要的理論依據，明確 MCT-1 可作為治療 DLBCL 的新的藥物靶點。