《M4型毒蕈鹼受體誘導COPD患者調節性T細胞分化的新機制》是依託華中科技大學，由熊先智擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：M4型毒蕈鹼受體誘導COPD患者調節性T細胞分化的新機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：熊先智
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
慢阻肺存在調節性T細胞（Treg）數量與功能紊亂，機制不詳。M4型毒蕈鹼受體（M4R）不但分布於腦部各區域，而且在淋巴細胞上也有表達，通過Gi/o信號通路發揮抑炎作用。我們首次發表的成果指出：Treg主要表達M4R，Th1/Th17低表達M4R；COPD患者M4R/M5R比例較正常人表達降低。預實驗表明，激動M4R受體能協同TGF-β促進Treg的分化。鑒此，我們推測M4R表達變化可以導致Treg的誘導分化異常，是COPD發病的重要機制之一。為此，我們將研究COPD外周血CD4+T細胞的M4R表達，並採用香菸提取物、M4R激動劑/抑制劑或基因過表達/干擾、信號分子拮抗劑等技術，研究M4R對Treg增殖凋亡、誘導分化和抑制功能的影響，揭示M4R和Treg的內在關係和信號通路，為防治COPD提供新靶點。
結題摘要
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種涉及氣道、肺實質和肺血管系統的慢性炎症性疾病，包括炎症反應的開啟、進展和固化。COPD的發病機制一直存在一個謎團：炎症是如何開啟以及炎症反應為何持續存在和持續加重。以T細胞為主的適應性免疫反應參與了COPD的發生和發展。通過我們一系列的研究，我們取得如下原創性成果：1、首次發現穩定期COPD患者外周血中CD4+CD25−Foxp3+ T細胞增高，外周和誘導性CD4+CD25−Foxp3+ T細胞表型上都屬於激活的傳統T細胞；2、揭示TGFβ1降低CD25表達和負責CD4+CD25+Foxp3+ T細胞轉化分化為CD4+CD25−Foxp3+ T細胞的分子機制；3、誘導性CD4+CD25−Foxp3+ T 細胞降低幼稚CD4+ T細胞上CCR7和CD62L的表達，將幼稚T細胞的子代細胞轉變為效應T細胞；4、CD4+CD25−Foxp3+ T 細胞展現出不穩定性和可塑性；5、首次提出記憶性CD4+CD25−Foxp3+ T細胞、幼稚CD4+ T細胞與Th17細胞正反饋迴路是COPD慢性炎症持續化的機制；6、以CD25和Foxp3表達為基礎的CD4+ T細胞作為潛在的外周標誌物反應COPD的炎症活動度。綜上所述，我們提出TGFβ1負責CD4+CD25+Foxp3+ T細胞分化為CD4+CD25−Foxp3+ T細胞；在促炎微環境下，具有記憶屬性的CD4+CD25−Foxp3+ T細胞促進幼稚CD4+ T細胞增殖分化為Th17細胞，最終擴大和持續了COPD的慢性炎症反應。
