《LncRNA-HOTAIR介導酸性微環境下胰腺癌細胞侵襲轉移的機制研究》是依託華中科技大學，由鄧世昌擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：LncRNA-HOTAIR介導酸性微環境下胰腺癌細胞侵襲轉移的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：鄧世昌
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
胰腺癌細胞發生侵襲轉移是導致死亡的主要原因。胰腺癌酸性微環境與侵襲轉移密切相關，其機制尚未明確。課題組研究發現胰腺癌細胞在酸性條件下發生上皮間質轉化（EMT）且侵襲能力增強，同時長鏈非編碼RNA-HOTAIR（lncRNA-HOTAIR）表達上調。文獻證實lncRNAs在腫瘤侵襲轉移中發揮重要作用。前期研究證實HOTAIR在胰腺癌組織中高表達並能調控胰腺癌細胞EMT。由此推測， HOTAIR可能介導酸性微環境下胰腺癌細胞的EMT，從而促進侵襲轉移。本研究擬檢測胰腺癌組織及不同酸度培養下胰腺癌細胞HOTAIR-EMT信號通路的表達；調控體內及體外胰腺癌細胞微環境酸度及上述信號通路，觀察胰腺癌細胞侵襲轉移能力的變化。本研究以胰腺癌酸性微環境與胰腺癌細胞之間的相互作用為切入點，深入探討了酸性微環境下lncRNAs調控胰腺癌細胞發生侵襲轉移的分子機制，為胰腺癌的防治提供新靶點和新策略。
結題摘要
胰腺癌細胞發生增殖侵襲轉移是胰腺癌發生髮展並導致死亡的主要原因。胰腺癌微環境以及胰腺癌微環境中的基質細胞與胰腺癌細胞上述惡性生物學行為密切相關，然而機制尚未明確。本項目通過體外模擬胰腺癌微環境特點，通過體外體內實驗探討了上述三者間的信息傳遞方式，進一步闡明了胰腺癌細胞惡性生物學行為轉化的分子機制：（1）前期研究證實HOTAIR在胰腺癌組織中高表達並能調控胰腺癌細胞EMT，本項目進一步檢測了胰腺癌組織及不同酸度培養下胰腺癌細胞HOTAIR-EMT信號通路的表達變化；調控胰腺癌細胞微環境酸度及上述信號通路，觀察胰腺癌細胞侵襲轉移的變化，闡明了HOTAIR可能介導酸性微環境下胰腺癌細胞的EMT，從而促進侵襲轉移。（2）本項目證實PKM2（丙酮酸激酶M2）在胰腺癌乏血管區域低表達並通過體外模擬胰腺癌低糖微環境發現低糖可以誘導PKM2表達及活性的下降；調控PKM2的表達發現下調PKM2可以通過上調AMPKα1促進低糖環境下胰腺癌細胞的自噬，從而有助於胰腺癌細胞的增殖及存活。（3）本項目證實胰腺癌組織中MIIP（遷移侵襲抑制蛋白）低表達並且過表達MIIP可以抑制胰腺細胞的侵襲轉移以及裸鼠成瘤；體外通過模擬胰腺癌低氧微環境發現MIIP在低氧環境中表達下調；通過miR晶片發現低氧環境下胰腺癌細胞高表達miR-646，並且miR-646可通過結合MIIP CDS區抑制MIIP轉錄；項目進一步證實了低氧微環境下miR-646通過介導MIIP與HIF-1α間的相互作用促進胰腺癌侵襲轉移。（4）本項目證實了酸性微環境促進HUVEC細胞發生內皮間質轉化，從而增加了內皮通透性促進胰腺癌細胞的轉移；通過miR晶片及基因調控，發現MiRNA-548可能通過介導酸性微環境誘導的HUVEC細胞EndMT來調控上述過程。綜上所述，本研究以胰腺癌腫瘤微環境、胰腺癌微環境中的基質細胞以及胰腺癌細胞之間的相互作用為切入點，深入探討了胰腺癌腫瘤微環境調控胰腺癌細胞增殖侵襲轉移的分子機制，為胰腺癌的防治提供新靶點和新策略。
