LincRNA-Hrt在胚胎幹細胞向心肌細胞分化過程中的分子機制研究

《LincRNA-Hrt在胚胎幹細胞向心肌細胞分化過程中的分子機制研究》是依託同濟大學，由康九紅擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：LincRNA-Hrt在胚胎幹細胞向心肌細胞分化過程中的分子機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：康九紅
• 依託單位：同濟大學

中文摘要

心臟發育缺陷的機理研究已成為當今研究熱點。我們最近發現lincRNA-Hrt在ES細胞分化中表達上調且在胚胎心臟中高表達，進一步研究發現干擾ES細胞中的lincRNA-Hrt使ES細胞分化成心肌細胞的能力受到明顯抑制。已有結果還顯示lincRNA-Hrt可能參與了心肌分化早期關鍵轉錄因子的轉錄調控。為此，本課題擬利用RNA pull-down、RIP、ChIP等技術，系統研究lincRNA-Hrt調節ES細胞心肌分化的分子和表觀遺傳機制，並構建心肌特異性敲除小鼠，進一步闡明lincRNA-Hrt在心肌發育過程中的功能。根據已有結果和lincRNA的作用特點，我們推測lincRNA-Hrt主要通過形成RNA-轉錄因子-表觀修飾酶等蛋白複合物參與心肌分化的調控。這些複合物的揭示不僅有助於理解心肌分化的分子調控網路，為研究心臟發育過程提供更多線索和依據，對干預心肌發育異常相關疾病也具有潛在價值。

結題摘要

心臟發育缺陷的機理研究已成為當今研究重點，而ES細胞體外培養的成功極大促成了體外研究心臟器官的發生髮育過程，這將更有助於理解心肌細胞分化發育的機制、認識心臟疾病的發生機理等。目前，對於心肌細胞分化過程中是否還存在其他重要因素參與調控心肌細胞分化的核心網路，並且如何從分子水平影響心肌分化過程還有待更多的研究。LincRNA已被公認在調控ES細胞的命運中具有關鍵作用。但是到目前為止，絕大多數lincRNA的功能和作用機理仍然是未知的，有待進一步探究。在本項目執行期間，不僅順利完成了項目任務書既定計畫和任務，還在多個方面取得了重要的研究工作進展，具體成果總結如下：（1）首次發現了lincRNA-Hrt聯合轉錄因子和表觀修飾子調控心肌分化和心臟發育的重要表觀遺傳機制；（2）首次發現了linc1281上的m6A修飾具有維持多能幹細胞特性和合適心肌分化潛能的關鍵作用，拓展了對“RNA表觀遺傳”領域的認知；（3）發現了小鼠ES細胞中linc1614通過聯合轉錄因子以及表觀修飾複合物PRC2精確調控基因轉錄和ES細胞早期分化起始的重要機制；（4）揭示了lncRNA LincU通過介導ERK信號活性調控方式，維持ES細胞原始態的重要機制；（5）首次揭示了輔助因子Sin3a可通過聯合DNA羥甲基化酶Tet1形成轉錄激活機器，調控ES細胞的分化全能性，提出了Sin3a結合特定表觀修飾分子促進基因轉錄表達的嶄新模式。