《Lapatinib與腫瘤多藥抗藥性相關蛋白MRPs/ABCCs的互動作用的研究》是依託中山大學，由符立梧擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Lapatinib與腫瘤多藥抗藥性相關蛋白MRPs/ABCCs的互動作用的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：符立梧
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
多藥抗藥性相關基因（MRPs/ABCCs）在介導腫瘤多藥抗藥性（MDR）中起重要作用。本研究擬以MRPs不同類型的MDR細胞株及其相應的敏感細胞株,以細胞及裸鼠移植模型分別對lapatinib體內外逆轉MDR作用進行研究，從藥物積累、ATPase活性、游標記、MRPs的表達水平及AKT信號通路等研究其逆轉MDR機理；以高效液相法研究lapatinib對抗腫瘤藥物藥代動力學的影響和對肝藥酶如P450 3A4活性的影響；以基因轉染和沉默等方法研究lapatinib是否為MRPs底物，與lapatinib耐藥性關係；為闡明lapatinib逆轉MRPs介導的MDR機理提供新依據，為揭示lapatinib與傳統抗癌藥物藥動學互動作用規律、解釋聯合套用的毒副作用、指導臨床用藥提供新思路，為闡明lapatinib耐藥與ABC轉運泵關係及指導新型TKIs結構修飾提供理論依據。
結題摘要
多藥抗藥性相關基因（MRPs/ABCCs）在介導腫瘤多藥抗藥性（MDR）中起重要作用。本研究發現lapatinib具有強效的體內外逆轉ABCC1/MRP1、ABCC10/MRP7介導的MDR作用，而對其他ABCCs包括MRP2、MRP3、MRP4、MRP5、MRP6等介導的MDR無逆轉作用。機理研究表明Lapatinib能直接與ABCCs的ATP結合位點結合，抑制ABCCs功能，使底物抗癌藥物在MDR細胞內積累增加，從而恢復MDR細胞對底物性抗癌藥物的敏感性。Lapatinib對CYP3A4具有一定的抑制作用，與傳統抗癌藥物合用，能增加底物性抗癌藥物的血藥峰濃度，半衰期延長，從而增加肝毒性。為lapatinib的聯合套用、解釋聯合套用的毒副作用提供依據。同時，我們發現多種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如Saracatinib、Tandutinib、Neratinib、Axitinib、Crizotinib、Apatinib、Vemurafenib等均具有逆轉ABC轉運泵介導的MDR作用。其機制為抑制ABC轉運泵功能，使底物抗癌藥物在MDR細胞內積累增加，從而恢復MDR細胞對底物性抗癌藥物，與TKI對信號轉導通路的抑制作用無關。為TKIs的聯合套用提供依據。
