LSDP5在肝臟脂毒性損傷中的作用及機制

《LSDP5在肝臟脂毒性損傷中的作用及機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由葉菁擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：LSDP5在肝臟脂毒性損傷中的作用及機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：葉菁
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

非酯化脂肪酸（NEFA）代謝異常是誘發肝臟脂毒性損傷的主要原因，而細胞內NEFA主要以甘油三酯（TG）的形式儲存在脂滴（LD）中，因此脂滴代謝異常與肝臟脂毒性損傷的發生有著密切關係。脂滴表面蛋白LSDP5主要表達於肝臟和心臟等脂肪代謝活躍組織，但其功能尚未明確。我們發現過表達LSDP5的肝細胞能夠抵抗NEFA誘導的凋亡，而LSDP5敲除小鼠肝臟TG含量降低的同時卻出現肝臟損傷，我們推測LSDP5主要功能是阻止脂滴水解，抑制過量NEFA代謝誘發的脂毒性損傷。為了深入研究，本研究擬利用LSDP5敲除小鼠和原代肝細胞，確定LSDP5在肝臟脂肪和脂滴代謝中的作用，揭示LDSP5缺失誘發肝細胞脂毒性損傷的生理學過程和分子機制，闡明LSDP5調控脂滴代謝的分子機制，探討LSDP5與非酒精性脂肪性肝炎（NASH）之間的關係。本研究結果不僅有助於認識脂滴的代謝過程，同時對NASH等疾病的診治也具有重要意義

結題摘要

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代謝綜合徵等疾病在肝臟的重要表現形式，其主要病理特徵是瀰漫性肝細胞脂肪變性。目前研究認為，儘管脂質過度沉積與NAFLD的發生髮展密切相關，但肝細胞內的中性脂質並不是誘發非酒精性脂肪性肝炎的直接原因，非酒精性脂肪性肝炎發生的核心是肝細胞內過量的游離脂肪酸代謝所導致的脂毒性。過量的FFA在肝細胞中主要以甘油三酯的形式儲存在脂滴中。因此，脂滴代謝異常與肝臟脂毒性損傷密切相關。脂滴以前被認為僅僅是一個細胞內儲存中性脂質的結構，但目前大量研究認為，脂滴也是一個代謝活躍的多功能細胞器，在細胞的脂質儲積、能量供應、膜結構形成、病毒複製和蛋白降解等過程中發揮著重要作用。脂滴主要由三部分組成，包括中性脂質的核心，覆蓋於其表面的單層磷脂以及鑲嵌在磷脂層上的脂滴蛋白。其中，Perilipin家族是一組重要的脂滴蛋白，在調控脂滴代謝和維持細胞內脂質平衡中發揮著重要的作用。經研究發現，Plin5的表達水平與NAFLD的發生髮展密切相關，Plin5能夠與ATGL的共激活因子CGI-58相互作用，抑制ATGL的活性，減少肝細胞內脂滴的脂解。Plin5缺失的肝細胞中，脂滴表面CGI-58與ATGL結合增加，ATGL脂解活性被激活，導致肝細胞中脂滴含量減少，FFA含量增加。肝細胞中升高的FFA激活PPARα，導致其下游一系列與脂肪代謝密切相關的分子的表達。同時線粒體增殖，氧化磷酸化能力增強，增加β氧化以清除細胞內過多的FFA。肝細胞內過多的FFA氧化導致ROS生成增加，進而出現脂質過氧化、氧化應激、內質網應激以及炎症反應，最終導致肝臟脂毒性損傷。在脂滴形成方面，Plin5和Cideb缺失能夠相互促進彼此的表達，並且Plin5能夠與Cideb相互作用。Plin5能夠增加肝細胞中脂滴的數量，而Cideb能夠促進脂滴的融合，二者共同參與肝細胞脂滴的形成過程。但是Plin5和Cideb的相互作用在肝臟脂滴形成過程中的具體作用仍有待深入研究。